Xeljanz 5 mg compressa rivestita con film uso orale blister (alu/pvc/alu) 112 compresse

Il trattamento deve essere iniziato e seguito da medici specialisti con esperienza nella diagnosi e nel trattamento delle condizioni per le quali è indicato tofacitinib. Posologia Artrite reumatoide e artrite psoriasica La dose raccomandata è di 5 mg somministrati due volte al giorno. Tale dose non deve essere superata. Artrite Reumatoide Passaggio da tofacitinib 5 mg compresse rivestite con film a tofacitinib 11 mg compresse a rilascio prolungato I pazienti trattati con tofacitinib 5 mg compresse rivestite con film due volte al giorno possono passare a tofacitinib 11 mg compresse a rilascio prolungato una volta al giorno il giorno successivo all’ultima dose di tofacitinib 5 mg compresse rivestite con film. I pazienti trattati con tofacitinib 11 mg compresse a rilascio prolungato una volta al giorno possono passare a tofacitinib 5 mg compresse rivestite con film due volte al giorno il giorno successivo all’ultima dose di tofacitinib 11 mg compresse a rilascio prolungato. Aggiustamento di dose Non è richiesto alcun aggiustamento di dose quando usato in associazione con MTX Colite ulcerosa Trattamento di induzione La dose raccomandata è di 10 mg somministrati per via orale due volte al giorno per l’induzione per 8 settimane. Per i pazienti che non raggiungono un adeguato beneficio terapeutico entro la settimana 8, la dose di induzione di 10 mg due volte al giorno può essere prorogata di altre 8 settimane (16 settimane totali), proseguendo con 5 mg due volte al giorno per il mantenimento. La terapia di induzione con tofacitinib deve essere interrotta in tutti i pazienti che non manifestano beneficio terapeutico entro la settimana 16. Trattamento di mantenimento La dose raccomandata per il trattamento di mantenimento è tofacitinib 5 mg somministrato per via orale due volte al giorno. Tofacitinib 10 mg due volte al giorno per il trattamento di mantenimento non è raccomandato nei pazienti affetti da CU che presentano fattori di rischio di tromboembolismo venoso Categoria (TEV) noti, a meno che non esista alcun trattamento alternativo adeguato (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Nei pazienti affetti da CU che non presentano un rischio aumentato di TEV (vedere paragrafo 4.4), può essere preso in considerazione tofacitinib 10 mg per via orale due volte al giorno se il paziente manifesta una riduzione della risposta a tofacitinib 5 mg due volte al giorno e non ha risposto a opzioni di trattamento alternative per la colite ulcerosa, come il trattamento con un inibitore del fattore di necrosi tumorale (inibitore del TNF). Tofacitinib 10 mg due volte al giorno per il trattamento di mantenimento deve essere usato per la durata più breve possibile. Deve essere somministrata la dose più bassa possibile che sia efficace per il mantenimento della risposta. Nei pazienti che hanno risposto al trattamento con tofacitinib, è possibile ridurre e/o sospendere l’assunzione di corticosteroidi secondo lo standard di cura. Ritrattamento nella CU Se la terapia viene interrotta, è possibile prendere in considerazione la ripresa del trattamento con tofacitinib. Se si è verificata una perdita di risposta, è possibile prendere in considerazione la reinduzione con tofacitinib 10 mg due volte al giorno. Il periodo di interruzione del trattamento negli studi clinici è stato prorogato sino a 1 anno. L’efficacia può essere recuperata con 8 settimane di terapia con 10 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 5.1). Sospensione e interruzione del trattamento Il trattamento con tofacitinib deve essere sospeso se un paziente sviluppa un’infezione grave fino a quando l’infezione non si sia risolta. Può essere necessaria l’interruzione del trattamento per la gestione delle alterazioni risultanti dagli esami di laboratorio relative alla dose, tra cui linfopenia, neutropenia e anemia. Come descritto nelle Tabelle 1, 2 e 3 sottostanti, le raccomandazioni per una interruzione temporanea o permanente del trattamento sono fatte in relazione alla severità delle alterazioni risultanti dagli esami di laboratorio (vedere paragrafo 4.4). Si raccomanda di non iniziare il trattamento nei pazienti con una conta linfocitaria assoluta (ALC) inferiore a 750 cellule/mm³. Tabella 1: Bassa conta linfocitaria assoluta

Bassa conta linfocitaria assoluta (ALC) (vedere paragrafo 4.4)
Valore di laboratorio (cellule/mm³)	Raccomandazione
ALC maggiore o uguale a 750	La dose deve essere mantenuta.
ALC 500-750	Per riduzioni persistenti in questo intervallo (2 valori sequenziali in questo intervallo agli esami di routine) la somministrazione deve essere ridotta o sospesa fino a quando l’ALC non sia maggiore di 750.
	Per i pazienti che ricevono tofacitinib 10 mg due volte al giorno, il dosaggio deve essere ridotto a tofacitinib 5 mg due volte al giorno.
	Per i pazienti che ricevono tofacitinib 5 mg due volte al giorno, la somministrazione deve essere interrotta.
	Quando l’ALC è maggiore di 750, il trattamento deve essere ripreso in base alle indicazioni cliniche.
ALCminore di 500	Se il valore di laboratorio è confermato da un test ripetuto entro 7 giorni, la somministrazione deve essere interrotta.

Si raccomanda di non iniziare il trattamento nei pazienti con una conta assoluta dei neutrofili (ANC - Absolute Neutrophil Count) inferiore a 1.000 cellule/mm³. Tabella 2: Bassa conta assoluta dei neutrofili

Bassa conta assoluta dei neutrofili (ANC) (vedere paragrafo 4.4)
Valore di laboratorio (cellule/mm³)	Raccomandazione
ANC maggiore di 1.000	La dose deve essere mantenuta.
ANC 500-1.000	Per riduzioni persistenti in questo intervallo (2 valori sequenziali in questo intervallo agli esami di routine), la somministrazione deve essere ridotta o sospesa fino a quando l’ANC non sia maggiore di 1.000.
	Per i pazienti che ricevono tofacitinib 10 mg due volte al giorno, il dosaggio deve essere ridotto a tofacitinib 5 mg due volte al giorno.
	Per i pazienti che ricevono tofacitinib 5 mg due volte al giorno, la somministrazione deve essere interrotta.
	Quando l’ANC è maggiore di 1.000, il trattamento deve essere ripreso in base alle indicazioni cliniche.
ANC inferiore a 500	Se il valore di laboratorio è confermato da un test ripetuto entro 7 giorni, la somministrazione deve essere interrotta.

Si raccomanda di non iniziare il trattamento nei pazienti con emoglobina inferiore a 9 g/dl. Tabella 3: Basso valore dell’emoglobina

basso valore dell’emoglobina (vedere paragrafo 4.4)
Valore di laboratorio (g/dl)	Raccomandazione
Riduzione inferiore o uguale a 2 g/dl e valore superiore o uguale a 9,0 g/dl	La dose deve essere mantenuta.
Riduzione superiore a 2 g/dl o valore inferiore a 8,0 g/dl (confermata da test ripetuti)	La somministrazione deve essere sospesa fino a quando i valori di emoglobina non si siano normalizzati.

Interazioni farmaco-farmaco La dose totale giornaliera di tofacitinib deve essere dimezzata nei pazienti che ricevono i potenti inibitori del citocromo P450 (CYP) 3A4 (ad es. ketoconazolo) e nei pazienti che ricevono 1 o più medicinali concomitanti che provocano sia una moderata inibizione di CYP3A4 sia una potente inibizione di CYP2C19 (ad es. fluconazolo) (vedere paragrafi 4.4 e 4.5) come segue: • La dose di tofacitinib deve essere ridotta a 5 mg una volta al giorno in pazienti che assumono 5 mg due volte al giorno. • La dose di tofacitinib deve essere ridotta a 5 mg due volte al giorno in pazienti che assumono 10 mg due volte al giorno Popolazioni speciali Anziani Non è necessario alcun aggiustamento di dose in pazienti di età pari o superiore ai 65 anni. Sono disponibili dati limitati in pazienti di età pari o superiore ai 75 anni.Compromissione epatica Tabella 4: Aggiustamento di dose per compromissione epatica

Categoria di compromissione epatica	Classificazione	Aggiustamento di dose nella compromissione epatica per compresse a dosaggio diverso
Lieve	Child Pugh A	Non è necessario alcun aggiustamento di dose.
Moderata	Child Pugh B	La dose deve essere ridotta a 5 mg una volta al giorno quando la dose indicata in presenza di una normale funzionalità epatica è di 5 mg due volte al giorno.
		La dose deve essere ridotta a 5 mg due volte al giorno quando la dose indicata in presenza di una normale funzionalità epatica è di 10 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 5.2).
Grave	Child Pugh C	Tofacitinib non deve essere usato in pazienti affetti da grave compromissione epatica (vedere paragrafo 4.3).

Compromissione renale Tabella 5: Aggiustamento di dose per compromissione renale

Categoria di compromissione renale	Clearance della creatinina	Aggiustamento di dose nella compromissione renale per compresse a dosaggio diverso
Lieve	50-80 ml/min	Non è necessario alcun aggiustamento di dose.
Moderata	30-49ml/min	Non è necessario alcun aggiustamento di dose.
Grave (compresi i pazienti sottoposti a emodialisi)	<30 ml/min	La dose deve essere ridotta a 5 mg una volta al giorno quando la dose indicata in presenza di una normale funzionalità renale è di 5 mg due volte al giorno.
		La dose deve essere ridotta a 5mg due volte al giorno quando la dose indicata in presenza di una normale funzionalità renale è di 10mg due volte al giorno.
		I pazienti affetti da compromissione renale grave devono mantenere una dose ridotta anche dopo l’emodialisi (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di tofacitinb nei bambini di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Uso orale. Tofacitinib viene somministrato per via orale con o senza cibo.Per i pazienti che hanno difficoltà nella deglutizione, le compresse di tofacitinib possono essere frantumate e assunte con acqua.

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. • Tubercolosi (TB) attiva, infezioni gravi come sepsi o infezioni opportunistiche (vedere paragrafo 4.4). • Compromissione epatica severa (vedere paragrafo 4.2). • Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6).

Associazione con altre terapie Tofacitinib non è stato studiato e deve essere evitato in associazione a farmaci biologici, come antagonisti del TNF, antagonisti dell’interleuchina (IL)-1R, antagonisti dell’IL-6R, anticorpi monoclonali anti-CD20, antagonisti dell’IL-17, antagonisti dell’IL-12/IL-23, anti-integrine, modulatori selettivi della co-stimolazione e immunosoppressori potenti, come azatioprina, 6mercaptopurina, ciclosporina e tacrolimus, a causa del possibile aumento dell’immunosoppressione e dell’aumentato rischio di infezione. Negli studi clinici sull’AR, vi è stata un’incidenza maggiore di eventi avversi per l’associazione di tofacitinib con MTX, rispetto a tofacitinib in monoterapia. L’uso di tofacitinib in associazione a inibitori della fosfodiesterasi 4 non è stato esaminato negli studi clinici su tofacitinib. Tromboembolismo venoso (TEV) Eventi gravi di TEV, tra cui embolia polmonare (EP), alcuni dei quali fatali, e trombosi venosa profonda (TVP), sono stati osservati in pazienti che assumevano tofacitinib. In uno studio clinico in cui tofacitinib è stato confrontato con gli inibitori del TNF, è stato osservato un aumento del rischio di TEV dose-dipendente (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Tofacitnib deve essere usato con cautela nei pazienti con fattori di rischio di TEV noti, indipendentemente dall’indicazione e dal dosaggio. Tofacitinib 10 mg due volte al giorno per il trattamento di mantenimento non è raccomandato nei pazienti affetti da CU che presentano fattori di rischio di TEV noti, a meno che non esista alcun trattamento alternativo adeguato (vedere paragrafo 4.2). I fattori di rischio di TEV comprendono TEV precedente, pazienti sottoposti a un intervento chirurgico maggiore, immobilizzazione, infarto miocardico (nei 3 mesi precedenti), scompenso cardiaco, uso di contraccettivi ormonali combinati o terapia ormonale sostitutiva, disturbo ereditario della coagulazione, neoplasia. Devono essere tenuti in considerazione anche fattori di rischio di TEV aggiuntivi quali età, obesità (BMI ≥30), diabete, ipertensione, status di fumatore. Durante il trattamento con tofacitinib, i pazienti devono essere sottoposti periodicamente a nuova valutazione per determinare eventuali variazioni del rischio di TEV. Valutare tempestivamente i pazienti con segni e sintomi di TEV e interrompere la somministrazione di tofacitinib nei pazienti con sospetta TEV, indipendentemente dalla dose o dall’indicazione. Infezioni gravi Sono state riportate infezioni gravi e talvolta fatali, causate da batteri, micobatteri, funghi invasivi, virus o altri patogeni opportunisti, in pazienti in trattamento con tofacitinib. Il rischio di infezioni opportunistiche è più alto nelle regioni geografiche dell’Asia (vedere paragrafo 4.8). I pazienti affetti da artrite reumatoide che assumono corticosteroidi possono essere predisposti a infezioni. Tofacitinib non deve essere iniziato in pazienti con infezioni attive, incluse le infezioni localizzate. Devono essere considerati i rischi e i benefici del trattamento prima di iniziare tofacitinib in pazienti: • con infezioni ricorrenti, • con una storia di infezione grave o opportunistica, • che hanno vissuto o viaggiato in aree di micosi endemica,• che hanno condizioni di base che possano predisporre all’infezione, • di età superiore a 65 anni. I pazienti devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di segni e sintomi di infezione durante e dopo il trattamento con tofacitinib. Il trattamento deve essere interrotto se un paziente sviluppa un’infezione grave, un’infezione opportunistica o sepsi. Un paziente che sviluppa una nuova infezione durante il trattamento con tofacitinib deve essere sottoposto ad esami diagnostici tempestivi e completi, adeguati al paziente immunocompromesso, deve essere avviata un’appropriata terapia antibiotica e il paziente deve essere attentamente monitorato. Poiché vi è una maggiore incidenza di infezioni negli anziani e nella popolazione diabetica in generale, si raccomanda cautela nel trattamento degli anziani e dei pazienti diabetici (vedere paragrafo 4.8). Nei pazienti di età superiore ai 65 anni, tofacitinib deve essere preso in considerazione solo se non è disponibile un trattamento alternativo adeguato (vedere paragrafo 5.1). Il rischio di infezione può essere più alto con gradi maggiori di linfopenia e deve essere considerata la conta linfocitaria nel valutare il rischio di infezione dei singoli pazienti. I criteri di interruzione e monitoraggio per la linfopenia sono analizzati nel paragrafo 4.2. Tubercolosi Devono essere considerati i rischi e i benefici del trattamento prima di iniziare tofacitinib in pazienti: • che sono stati esposti a TB, • che hanno vissuto o viaggiato in aree di TB endemica. I pazienti devono essere valutati ed esaminati per infezione latente o attiva prima e, secondo le linee guida applicabili, durante la somministrazione di tofacitinib. I pazienti con TB latente, risultati positivi al test, devono essere trattati con terapia antimicobatterica standard prima della somministrazione di tofacitinib. La terapia antitubercolare deve essere anche considerata prima della somministrazione di tofacitinib in pazienti che risultino negativi al test per TB, ma che abbiano una storia pregressa di TB latente o attiva, e ove non possa essere confermato un adeguato percorso terapeutico; oppure per i pazienti risultati negativi al test, ma che presentano fattori di rischio per l’infezione tubercolare. Si consiglia il consulto di un medico con esperienza nel trattamento della TB per decidere se sia opportuno iniziare la terapia antitubercolare per ogni singolo paziente. I pazienti devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di segni e sintomi di TB, compresi i pazienti che sono risultati negativi al test per l’infezione tubercolare latente prima di iniziare la terapia. Riattivazione virale Riattivazione virale e casi di riattivazione di herpes virus (ad esempio, herpes zoster) sono stati osservati in studi clinici con tofacitinib. Nei pazienti trattati con tofacitinib, l’incidenza di herpes zoster sembra essere aumentata in: • Pazienti giapponesi o coreani; • Pazienti con un’ALC inferiore a 1.000 cellule/mm³ (vedere paragrafo 4.2); • Pazienti con AR di lunga durata, che hanno assunto precedentemente due o più farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD) biologici. • Pazienti trattati con 10 mg due volte al giorno. Non è noto l’effetto di tofacitinib sulla riattivazione dell’epatite virale cronica. I pazienti con screening positivo per l’epatite B o C sono stati esclusi dagli studi clinici. Lo screening per l’epatite virale deve essere eseguito in conformità con le linee guida cliniche prima di iniziare la terapia con tofacitinib. Tumore maligno e disordini linfoproliferativi I rischi e i benefici del trattamento con tofacitinib devono essere considerati prima di iniziare la terapia nei pazienti con tumore maligno in corso o con una storia di tumore maligno diverso da cancro della pelle non-melanoma trattato con successo (NMSC - Non- Melanoma Skin Cancer), o nel valutare la prosecuzione di tofacitinib in pazienti che sviluppano un tumore maligno. Esiste la possibilità che tofacitinib influenzi le difese dell’ospite contro i tumori maligni. In pazienti trattati con tofacitinib sono stati osservati linfomi. I pazienti con AR, in particolare quelli con malattia altamente attiva, possono essere a più alto rischio (fino a diverse volte) di sviluppo del linfoma rispetto alla popolazione generale. L’effetto di tofacitinib sullo sviluppo del linfoma è incerto. Sono stati osservati altri tumori maligni in studi clinici e nella fase post-commercializzazione, tra cui, ma non solo, cancro del polmone, cancro al seno, melanoma, cancro della prostata e cancro del pancreas. L’effetto di tofacitinib sullo sviluppo e sulla progressione dei tumori maligni non è noto. Tumore cutaneo non-melanoma In pazienti trattati con tofacitinib sono stati riportati casi di NMSC (. Non-melanoma skin cancer ). Il rischio di NMSC può essere maggiore nei pazienti trattati con tofacitinib 10mg due volte al giorno rispetto ai pazienti trattati con 5mg due volte al giorno. Esami cutanei periodici sono raccomandati per i pazienti che presentano un rischio maggiore di tumore cutaneo (vedere Tabella 6 nel paragrafo 4.8). Malattia polmonare interstiziale Si raccomanda cautela anche nei pazienti con una storia di malattia polmonare cronica, in quanto tali pazienti possono essere più soggetti alle infezioni. Casi di malattia polmonare interstiziale (alcuni dei quali hanno avuto un esito fatale) sono stati riportati in pazienti affetti da AR trattati con tofacitinib negli studi clinici e nella fase successiva alla commercializzazione, sebbene il ruolo dell’inibizione della Janus chinasi (JAK) in questi eventi non sia noto. È noto che i pazienti asiatici affetti da artrite reumatoide sono a più alto rischio di malattia polmonare interstiziale, quindi si deve usare cautela nel trattamento di questi pazienti. Perforazioni gastrointestinali Negli studi clinici sono stati riportati eventi di perforazione gastrointestinale, sebbene il ruolo dell’ inibizione di JAK in questi eventi non sia noto. Tofacitinib deve essere usato con cautela nei pazienti che possono presentare un aumentato rischio di perforazione gastrointestinale (ad esempio, pazienti con una storia di diverticolite, pazienti in trattamento con corticosteroidi e/o farmaci antinfiammatori non steroidei). I pazienti che presentano segni e sintomi addominali di nuova insorgenza devono essere valutati tempestivamente per l’individuazione precoce di perforazione gastrointestinale. Rischio cardiovascolare I pazienti affetti da AR e PsA presentano un aumentato rischio di disturbi cardiovascolari. I relativi fattori di rischio (ad esempio, ipertensione, iperlipidemia) dei pazienti trattati con tofacitinib devono essere gestiti come parte della consueta pratica clinica. Enzimi epatici Il trattamento con tofacitinib è stato associato ad un aumento dell’incidenza di innalzamento degli enzimi epatici in alcuni pazienti (vedere test degli enzimi epatici, paragrafo 4.8). Si deve usare cautela nel considerare l’inizio del trattamento con tofacitinib in pazienti con elevati livelli di alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST), in particolare quando si inizia il trattamento in associazione con medicinali potenzialmente epatotossici, come il MTX. Dopo l’inizio del trattamento, si consiglia il monitoraggio di routine dei test epatici e una tempestiva indagine sulle cause di eventuali innalzamenti degli enzimi epatici osservati, al fine di identificare potenziali casi di danno epatico indotto dal farmaco. Se si sospetta un danno epatico farmaco-indotto, la somministrazione di tofacitinib deve essere interrotta fino a quando non sia stata esclusa questa diagnosi. Ipersensibilità Nell'esperienza post marketing sono stati segnalati casi di ipersensibilità associati alla somministrazione di tofacitinib. Le reazioni allergiche includevano angioedema e orticaria; si sono verificate reazioni gravi. Se si verifica una reazione allergica o anafilattica grave, il tofacitinib deve essere sospeso immediatamente. Parametri di laboratorio Linfociti Il trattamento con tofacitinib è stato associato ad un aumento dell’incidenza di linfopenia rispetto al placebo. Una conta linfocitaria inferiore a 750 cellule/mm³ è stata associata ad un aumento dell’incidenza di infezioni gravi. Si sconsiglia di iniziare o continuare il trattamento con tofacitinib nei pazienti con una conta linfocitaria confermata inferiore a 750 cellule/mm³. I linfociti devono essere monitorati al basale e ogni 3 mesi successivi. Per le modifiche raccomandate sulla base della conta linfocitaria, vedere paragrafo 4.2. Neutrofili Il trattamento con tofacitinib è stato associato ad un aumento dell’incidenza di neutropenia (meno di 2.000 cellule/mm³) rispetto al placebo. Si sconsiglia di iniziare il trattamento con tofacitinib nei pazienti con un ANC inferiore a 1.000 cellule/mm³. L’ANC deve essere monitorata al basale, dopo 4-8 settimane di trattamento e, successivamente, ogni 3 mesi. Per le modifiche raccomandate in base all’ANC, vedere paragrafo 4.2. Emoglobina Il trattamento con tofacitinib è stato associato a riduzione dei livelli di emoglobina. Si sconsiglia di iniziare il trattamento con tofacitinib nei pazienti con un valore di emoglobina inferiore a 9 g/dl. L’emoglobina deve essere monitorata al basale, dopo 4-8 settimane di trattamento e, successivamente, ogni 3 mesi. Per le modifiche raccomandate in base al livello di emoglobina, vedere paragrafo 4.2. Monitoraggio dei lipidi Il trattamento con tofacitinib è stato associato ad aumenti dei parametri lipidici, quali colesterolo totale, colesterolo LDL (lipoproteine a bassa densità) e colesterolo HDL (lipoproteine ad alta densità). Effetti massimi sono stati osservati generalmente entro 6 settimane. La valutazione dei parametri lipidici deve essere eseguita dopo 8 settimane dall’inizio della terapia con tofacitinib. I pazienti devono essere trattati secondo le linee guida cliniche per la gestione dell’iperlipidemia. Gli aumenti del colesterolo totale e LDL associati a tofacitinib possono essere ridotti ai livelli pretrattamento con statine. Vaccinazioni Prima di iniziare il trattamento con tofacitinib, si raccomanda che tutti i pazienti abbiano completato tutte le vaccinazioni, in accordo con le linee guida vigenti sull’immunizzazione. Si consiglia di non somministrare vaccini vivi in concomitanza con tofacitinib. La decisione di utilizzare vaccini vivi prima del trattamento con tofacitinib deve tener conto dell’immunosoppressione preesistente di un dato paziente. In base alle linee guida sulla vaccinazione, deve essere presa in considerazione la vaccinazione profilattica per zoster. Va prestata particolare attenzione ai pazienti con AR di lunga durata che hanno assunto precedentemente due o più DMARD biologici. Se viene somministrato vaccino vivo per lo zoster, deve essere somministrato solo a pazienti con una storia nota di varicella o a pazienti sieropositivi per il virus della varicella zoster (VZV). Se l’anamnesi di varicella è incerta o inattendibile si raccomanda di testare gli anticorpi contro VZV. La vaccinazione con vaccini vivi deve essere eseguita almeno 2 settimane prima, ma preferibilmente 4 settimane prima di iniziare tofacitinib o in conformità con le linee guida attuali sulla vaccinazione in merito ai medicinali immunomodulanti. Non sono disponibili dati sulla trasmissione secondaria di infezione da vaccini vivi a pazienti che ricevono tofacitinib. Eccipienti con effetti noti Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Possibilità da parte di altri medicinali di influenzare la farmacocinetica (PK) di tofacitinib Poiché tofacitinib è metabolizzato da CYP3A4, è probabile che si verifichi l’interazione con medicinali che inibiscono o inducono CYP3A4. L’esposizione a tofacitinib è aumentata quando cosomministrato con potenti inibitori di CYP3A4 (ad esempio, ketoconazolo) o quando la cosomministrazione di uno o più medicinali determina sia l’inibizione moderata di CYP3A4, sia l’inibizione potente di CYP2C19 (ad esempio, fluconazolo) (vedere paragrafo 4.2). L’esposizione a tofacitinib è ridotta quando co-somministrato con potenti induttori del CYP (ad esempio, rifampicina). È improbabile che gli inibitori del solo CYP2C19 o della glicoproteina-P alterino significativamente la PK di tofacitinib. La co-somministrazione con ketoconazolo (forte inibitore di CYP3A4), fluconazolo (inibitore moderato di CYP3A4 e potente di CYP2C19), tacrolimus (inibitore lieve di CYP3A4) e ciclosporina (inibitore moderato di CYP3A4) ha aumentato l’AUC di tofacitinib, mentre la rifampicina (potente induttore di CYP) ha diminuito l’AUC di tofacitinib. La co-somministrazione di con potenti induttori di CYP (ad esempio, rifampicina) può comportare una riduzione o la perdita della risposta clinica (vedere Figura 1). Si sconsiglia la co-somministrazione di potenti induttori di CYP3A4 con. La cosomministrazione con ketoconazolo e fluconazolo ha aumentato la C_max di tofacitinib, mentre tacrolimus, ciclosporina e rifampicina hanno ridotto la C_max di tofacitinib. La co-somministrazione di MTX 15-25 mg una volta alla settimana non ha avuto alcun effetto sulla PK di tofacitinibin pazienti affetti da AR (vedere Figura 1). Figura 1. Impatto di altri medicinali sulla PK di tofacitinib Farmaco PK Rapporto e IC al 90% Raccomandazione co-somministrato Nota: il gruppo di riferimento è la somministrazione di tofacitinib in monoterapia. ^a La dose di tofacitinib deve essere ridotta a 5mg due volte al giorno in pazienti che assumono 10mg due volte al giorno. La dose di di tofacitinib deve essere ridotta a 5mg una volta al giorno in pazienti che assumono 5mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.2). Possibilità di tofacitinib di influenzare la PK di altri medicinali (La co-somministrazione di tofacitinib in volontarie sane non ha avuto effetti sulla PK di contraccettivi orali, levonorgestrel ed etinilestradiolo. In pazienti con AR, la co-somministrazione di tofacitinib con MTX 15-25 mg una volta alla settimana ha diminuito l’AUC e la C_max di MTX del 10% e 13%, rispettivamente. L’entità della riduzione dell’esposizione a MTX non giustifica modifiche al dosaggio personalizzato di MTX.

Riepilogo del profilo di sicurezza Artrite reumatoide Le reazioni indesiderate gravi più comuni sono state infezioni gravi (vedere paragrafo 4.4). Le infezioni gravi più comuni riportate con tofacitinib sono state polmonite, cellulite, herpes zoster, infezione delle vie urinarie, diverticolite e appendicite. Tra le infezioni opportunistiche, sono state segnalate con tofacitinib TB e altre infezioni da micobatteri, criptococco, istoplasmosi, candidosi esofagea, herpes zoster multidermatomerico, citomegalovirus, infezioni da virus BK e listeriosi. Alcuni pazienti hanno manifestato una malattia disseminata piuttosto che localizzata. Possono inoltre verificarsi altre infezioni gravi che non sono state riportate negli studi clinici (ad esempio, coccidioidomicosi). Le reazioni indesiderate più comunemente riportate durante i primi 3 mesi in studi clinici controllati sono stati cefalea, infezioni delle vie aeree superiori, nasofaringite, diarrea, nausea e ipertensione (vedere Tabella 6, Reazioni avverse da farmaci [ADR] sulla base della durata di tutti gli studi). La percentuale di pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di reazioni indesiderate durante i primi 3 mesi degli studi in doppio cieco, controllati con placebo o con MTX, è stata del 3,8% per i pazienti che assumevano tofacitinib. Le infezioni più comuni che hanno determinato l’interruzione della terapia sono state herpes zoster e polmonite. Artrite psoriasica Nel complesso, il profilo di sicurezza osservato nei pazienti con PsA attiva trattati con tofacitinib è risultato coerente con il profilo di sicurezza osservato nei pazienti con AR trattati con tofacitinib. Colite ulcerosa Le reazioni avverse riportate più comunemente nei pazienti che hanno ricevuto tofacitinib 10mg due volte al giorno negli studi di induzione sono state cefalea, nasofaringite, nausea e artralgia. Negli studi di induzione e mantenimento, in tutti i gruppi di trattamento con tofacitinib e placebo, le categorie più comuni di reazioni avverse gravi sono state patologie e infezioni gastrointestinali e la reazione avversa grave più comune è stata il peggioramento della CU. Complessivamente, il profilo di sicurezza osservato nei pazienti affetti da CU trattati con tofacitinib era coerente con il profilo di sicurezza di tofacitinib nell’indicazione dell’AR. Tabella delle reazioni indesiderate Le ADR elencate nella tabella sottostante provengono da studi clinici su pazienti affetti da AR,PsA e CU e vengono presentate in base alla Classificazione per sistemi e organi (SOC - System Organ Class) e le categorie di frequenza, definita utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000) o non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Tabella6: Reazioni avverse da farmaco

Classificazione per sistemi e organi	Comune≥ 1/100,< 1/10	Non comune≥ 1/1.000,< 1/100	Raro≥ 1/10.000,< 1/1.000	Molto raro < 1/10.000	Non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili)
Infezioni ed infestazioni	Polmonite, Influenza, Herpes zoster, Infezione delle vie urinarie, Sinusite, Bronchite Nasofaringite, Faringite	Tubercolosi, Diverticolite, Pielonefrite, Cellulite, Herpes simplex, Gastroenterite virale, Infezione virale	Sepsi, Urosepsi, Tubercolosi disseminata, Fascite necrotizzante, Batteriemia, Batteriemia stafilococcica, Polmonite da Pneumocystis jirovecii, Polmonite pneumococcica, Polmonite batterica, Encefalite, Infezione da micobatteri atipici, Infezione da citomegalovirus, Artrite batterica	Tubercolosi del sistema nervoso centrale, Meningite criptococcica, Infezione da Mycobacterium avium complex
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)		Tumori cutanei non-melanoma
Patologie del sistema emolinfopoietico	Anemia	Leucopenia, Linfopenia, Neutropenia
Disturbi del sistema immunitario					Ipersensibilità ai farmaci *, Angioedema *, Orticaria *
Disturbi del metabolismo e della nutrizione		Dislipidemia, Iperlipidemia, Disidratazione
Disturbi psichiatrici		Insonnia
Patologie del sistema nervoso	Cefalea	Parestesia
Patologie vascolari	Ipertensione	Tromboembolismo venoso**
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Tosse	Dispnea, Congestione sinusale
Patologie gastrointestinali	Dolore addominale, Vomito, Diarrea, Nausea, Gastrite, Dispepsia
Patologie epatobiliari		Steatosi epatica, Aumento degli enzimi epatici, Aumento delle transaminasi, Alterazione dei test di funzionalità epatica, Aumento della gamma glutamiltransferasi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Eruzione cutanea	Eritema, Prurito
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Artralgia	Dolore muscoloscheletrico, Rigonfiamento articolare, Tendinite
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Piressia, Edema Peiferico, Affaticamento
Esami diagnostici	Aumento della creatinfosfochinasi ematica	Aumento della creatinina ematica, Aumento della colesterolemia, Aumento delle lipoproteine a bassa densità, Aumento di peso
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura		Distorsione di legamento, Stiramento muscolare

* Segnalazioni spontanee ** La tromboembolismo venoso comprende EP e TVP Descrizione di reazioni indesiderate specifiche Tromboembolismo venoso Artrite reumatoide In un ampio studio randomizzato di monitoraggio della sicurezza post-autorizzazione su pazienti con artrite reumatoide di età pari o superiore a 50 anni con almeno un fattore di rischio cardiovascolare (CV), è stata osservata TEV con un’incidenza aumentata e dose-dipendente nei pazienti trattati con tofacitinib rispetto a quelli trattati con inibitori del TNF. La maggior parte di questi eventi è risultata grave e alcuni eventi sono stati letali. I tassi di incidenza (IC al 95%) di EP per tofacitinib 10 mg due volte al giorno, tofacitinib 5 mg due volte al giorno e inibitori del TNF sono stati rispettivamente di 0,54 (0,32-0,87), 0,27 (0,12-0,52) e 0,09 (0,02-0,26) pazienti con eventi per 100 pazienti-anno. Rispetto agli inibitori del TNF, l’hazard ratio (HR) per l'EP è risultato rispettivamente pari a 5,96 (1,75-20,33) e 2,99 (0,81-11,06) per tofacitinib 10 mg due volte al giorno e tofacitinib 5 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 5.1). Nell’analisi di un sottogruppo di pazienti con fattori di rischio di TEV nello studio summenzionato, il rischio di EP era ancora maggiore. Rispetto agli inibitori del TNF, l’HR dell'EP è risultato pari a 9,14 (2,11-39,56) per tofacitinib 10 mg due volte al giorno e 3,92 (0,83-18,48) per tofacitinib 5 mg due volte al giorno. Colite ulcerosa (CU) Nello studio di estensione sulla CU in corso, sono stati osservati casi di EP e TVP in pazienti trattati con tofacitinib 10 mg due volte al giorno e con fattore(i) di rischio di TEV sottostante(i). Infezioni generali Artrite reumatoide In studi clinici di Fase 3 controllati, i tassi di infezioni oltre 0-3 mesi nei gruppi di tofacitinib in monoterapia 5 mg due volte al giorno (616 pazienti totali) e 10 mg due volte al giorno (642 pazienti totali) sono stati rispettivamente del 16,2% (100 pazienti) e del 17,9% (115 pazienti), paragonati al 18,9% (23 pazienti) nel gruppo placebo (122 pazienti totali). In studi clinici di Fase 3 controllati con DMARD di fondo, i tassi di infezioni oltre 0-3 mesi nel gruppo tofacitinib più DMARD 5 mg due volte al giorno (973 pazienti totali) e 10 mg due volte al giorno (969 pazienti totali) sono stati rispettivamente del 21,3% (207 pazienti) e del 21,8% (211 pazienti), in confronto al 18,4% (103 pazienti) nel gruppo placebo più DMARD (559 pazienti totali). Le infezioni più comunemente riportate sono state infezioni delle vie aeree superiori e nasofaringite (3,7% e 3,2%, rispettivamente). Il tasso di incidenza globale delle infezioni con tofacitinib nella popolazione totale esposta per la sicurezza a lungo termine (4.867 pazienti totali) è stata di 46,1 pazienti con eventi per 100 pazientianno (43,8 e 47,2 pazienti con eventi per 5 mg e 10 mg due volte al giorno, rispettivamente). Per i pazienti (1.750 totali) in monoterapia, i tassi sono stati 48,9 e 41,9 pazienti con eventi per 100 pazienti-anno per 5 mg e 10 mg due volte al giorno, rispettivamente. Per i pazienti (3.117 totali) con DMARD di fondo, i tassi sono state 41,0 e 50,3 pazienti con eventi per 100 pazienti-anno per 5 mg e 10 mg due volte al giorno, rispettivamente. Colite ulcerosa Negli studi di induzione randomizzatidi fase 2/3 a 8 settimane, le percentuali di pazienti con infezioni sono state del 21,1% (198 pazienti) nel gruppo che assumeva tofacitinib 10 mg due volte al giorno rispetto al 15,2% (43 pazienti) nel gruppo placebo. Nello studio randomizzato di mantenimento di fase 3 a 52 settimane, la percentuale di pazienti con infezioni è stata del 35,9% (71 pazienti) nel gruppo che assumeva tofacitinib 5 mg due volte al giorno e del 39,8% (78 pazienti) nel gruppo che assumeva tofacitinib 10 mg due volte al giorno, rispetto al 24,2% (48 pazienti) nel gruppo placebo. Durante l’intera durata del trattamento con tofacitinib, l’infezione più comunemente riportata è stata la nasofaringite, che si è verificata nel 18,2% dei pazienti (211 pazienti). Durante l’intera durata del trattamento con tofacitinib, il tasso di incidenza complessivo delle infezioni era di 60,3 eventi per 100 anni paziente (che coinvolgono il 49,4% dei pazienti, per un totale di 572 pazienti). Infezioni gravi Artrite reumatoide Negli studi clinici controllati della durata di 6 mesi e 24 mesi, il tasso di infezioni gravi nel gruppo di tofacitinib in monoterapia 5 mg due volte al giorno, è stato di 1,7 pazienti con eventi per 100 pazientianno. Nel gruppo di tofacitinib in monoterapia 10 mg due volte al giorno, il tasso è stato di 1,6 pazienti con eventi per 100 pazienti-anno, di 0 eventi per 100 pazienti-anno per il gruppo placebo e di 1,9 pazienti con eventi per 100 pazienti-anno per il gruppo MTX. Negli studi della durata di 6, 12 o 24 mesi, i tassi di infezioni gravi nei gruppi di tofacitinib 5mg due volte al giorno e 10 mg due volte al giorno, associato a DMARD, sono stati rispettivamente di 3,6 e 3,4 pazienti con eventi per 100 pazienti-anno, in confronto a 1,7 pazienti con eventi per 100 pazientianno nel gruppo placebo più DMARD. Nella popolazione totale esposta per la sicurezza a lungo termine, i tassi globali di infezioni gravi sono stati di 2,4 e 3,0 pazienti con eventi per 100 pazienti-anno per i gruppi di tofacitinib 5 mg e 10 mg due volte al giorno, rispettivamente. Le infezioni gravi più comuni comprendono polmonite, herpes zoster, infezione delle vie urinarie, cellulite, gastroenterite e diverticolite. Sono stati riportati casi di infezioni opportunistiche (vedere paragrafo 4.4). Colite ulcerosa I tassi di incidenza e i tipi di infezioni gravi negli studi clinici sulla CU sono stati generalmente simili a quelli riportati negli studi clinici sull’AR in gruppi trattati in monoterapia con tofacitinib. Infezioni gravi negli anziani Dei 4.271 pazienti arruolati negli Studi I-VI (vedere paragrafo 5.1) sull’AR, 608 pazienti affetti da AR in totale avevano un’età pari o superiore a 65 anni, tra cui 85 pazienti con età pari o superiore a 75 anni. La frequenza di infezioni gravi tra i pazienti trattati con tofacitinib di età pari o superiore a 65 anni è stata superiore rispetto a quella tra pazienti di età inferiore a 65 anni (4,8 per 100 pazienti-anno rispetto a 2,4 per 100 pazienti-anno). Poiché vi è una maggiore incidenza di infezioni nella popolazione anziana in generale, si raccomanda cautela nel trattamento dei pazienti anziani (vedere paragrafo 4.4). Riattivazione virale I pazienti trattati con tofacitinib giapponesi o coreani o i pazienti con AR di lunga durata, che hanno assunto precedentemente due o più DMARD biologici o i pazienti con una ALC inferiore a 1.000 cellule/mm³ o i pazienti trattati con 10 mg due volte al giorno possono presentare un rischio aumentato di herpes zooster (vedere paragrafo 4.4). Test di laboratorio Linfociti Negli studi clinici controllati sull’AR, si sono verificate diminuzioni confermate della ALC al di sotto di 500 cellule/mm³ nello 0,3% dei pazienti, e valori di ALC compresi tra 500 e 750 cellule/mm³ nell’1,9% dei pazienti, per le dosi combinate di 5 mg due volte al giorno e 10 mg due volte al giorno. Nella popolazione con AR di sicurezza a lungo termine, si sono verificate diminuzioni confermate della ALC al di sotto di 500 cellule/mm³ nell’1,3% dei pazienti, e valori di ALC compresi tra 500 e 750 cellule/mm³ nell’8,4% dei pazienti, per le dosi combinate di 5 mg due volte al giorno e 10 mg due volte al giorno. ALC confermate inferiori a 750 cellule/mm³ sono state associate ad un aumento dell’incidenza di infezioni gravi (vedere paragrafo 4.4). Negli studi clinici sulla CU, le variazioni di ALC osservate con il trattamento con tofacitinib erano simili alle variazioni osservate negli studi clinici sull’AR. Neutrofili Negli studi clinici controllati sull’AR, si sono verificate diminuzioni confermate nell’ANC al di sotto di 1.000 cellule/mm³ nello 0,08% dei pazienti per le dosi combinate di 5 mg due volte al giorno e 10 mg due volte al giorno. Non sono state osservate diminuzioni confermate dell’ANC al di sotto di 500 cellule/mm³ in nessun gruppo di trattamento. Non è stata individuata una relazione chiara tra la neutropenia e la comparsa di infezioni gravi. Nella popolazione con AR di sicurezza a lungo termine, l’andamento e l’incidenza delle diminuzioni confermate nella ANC sono rimasti in linea con quanto è stato osservato negli studi clinici controllati (vedere paragrafo 4.4). Negli studi clinici sulla CU, le variazioni di ANC osservate con il trattamento con tofacitinib erano simili alle variazioni osservate negli studi clinici sull’AR. Test degli enzimi epatici Nei pazienti con AR sono stati osservati raramente aumenti confermati degli enzimi epatici maggiori di 3 volte il limite superiore del valore normale (3x ULN). In tali pazienti che hanno presentato un aumento degli enzimi epatici, una modifica del regime di trattamento, come la riduzione della dose di DMARD concomitante, l’interruzione di tofacitinib o la riduzione della dose di tofacitinib, ha portato alla diminuzione o alla normalizzazione degli enzimi epatici. Nella parte controllata dello studio di Fase 3 in monoterapia (0-3 mesi) sull’AR, (studio I, vedere paragrafo 5.1), sono stati osservati innalzamenti dell’ALT superiori a 3 volte l’ULN nell’1,65%, 0,41% e 0% dei pazienti trattati rispettivamente con placebo, tofacitinib5 mg e 10 mg due volte al giorno. In questo studio, sono stati osservati innalzamenti dell’AST superiori a 3 volte l’ULN nell’1,65%, 0,41% e 0% dei pazienti trattati rispettivamente con placebo, tofacitinib 5 mg e 10 mg due volte al giorno. Nello studio di Fase 3 in monoterapia (0-24 mesi) sull’AR, (studio VI, vedere paragrafo 5.1), sono stati osservati innalzamenti dell’ALT superiori a 3 volte l’ULN nel 7,1%, 3,0% e 3,0% dei pazienti trattati rispettivamente con MTX, tofacitinib 5 mg e 10 mg due volte al giorno. In questo studio, sono stati osservati innalzamenti dell’AST superiori a 3 volte l’ULN nel 3,3%, 1,6% e 1,5% dei pazienti trattati rispettivamente con MTX, tofacitinib 5 mg e 10 mg due volte al giorno. Nella parte controllata degli studi di Fase 3 sull’AR con DMARD di fondo (0-3 mesi), (Studio II-V, vedere paragrafo 5.1), sono stati osservati innalzamenti dell’ALT superiori a 3 volte l’ULN nello 0,9%, 1,24% e 1,14% dei pazienti trattati rispettivamente con placebo, tofacitinib 5 mg e 10 mg due volte al giorno. In questi studi, sono stati osservati innalzamenti dell’AST superiori a 3 volte l’ULN nello 0,72%, 0,5% e 0,31% dei pazienti trattati rispettivamente con placebo, tofacitinib 5 mg e 10 mg due volte al giorno. Negli studi di estensione a lungo termine sull’AR, in monoterapia, sono stati osservati innalzamenti dell’ALT superiori a 3 volte l’ULN nell’1,1% e 1,4% dei pazienti trattati rispettivamente con tofacitinib 5 mg e 10 mg due volte al giorno. Innalzamenti dell’AST superiori a 3 volte l’ULN sono stati osservati in <1,0% in entrambi i gruppi tofacitinib 5 mg e 10 mg due volte al giorno. Negli studi di estensione a lungo termine sull’AR con DMARD di fondo sono stati osservati innalzamenti dell’ALT superiori a 3 volte l’ULN nell’1,8% e 1,6% dei pazienti trattati rispettivamente con tofacitinib 5 mg e 10 mg due volte al giorno. Innalzamenti dell’AST superiori a 3 volte l’ULN sono stati osservati in < 1,0% in entrambi i gruppi tofacitinib5 mg e 10 mg due volte al giorno. Negli studi clinici sulla CU, le variazioni nei test degli enzimi epatici osservate con il trattamento con tofacitiniberano simili alle variazioni osservate negli studi clinici sull’AR. Lipidi Gli innalzamenti dei parametri lipidici (colesterolo totale, colesterolo LDL, colesterolo HDL, trigliceridi) sono stati valutati inizialmente 1 mese dopo l’inizio di tofacitinib negli studi clinici controllati in doppio cieco di AR. In questo punto temporale sono stati osservati aumenti, successivamente stabilizzati. Di seguito sono riepilogate le variazioni dei parametri lipidici rispetto al basale, fino alla fine dello studio (6-24 mesi) negli studi clinici controllati in AR: • Il colesterolo LDL medio è aumentato del 15% nel braccio di tofacitinib 5 mg due volte al giorno e del 20% nel braccio di tofacitinib10 mg due volte al giorno al mese 12, ed è aumentato del 16% nel braccio di tofacitinib5 mg due volte al giorno e del 19% nel braccio di tofacitinib 10 mg due volte al giorno al mese 24. • Il colesterolo HDL medio è aumentato del 17% nel braccio di tofacitinib 5 mg due volte al giorno e del 18% nel braccio di tofacitinib 10 mg due volte al giorno al mese 12, ed è aumentato del 19% nel braccio di tofacitinib 5 mg due volte al giorno e del 20% nel braccio di tofacitinib10 mg due volte al giorno al mese 24. Al momento dell’interruzione del trattamento con tofacitinib, i livelli di lipidi sono tornati ai valori basali. I rapporti di colesterolo LDL/colesterolo HDL medi e i rapporti di apolipoproteina B (ApoB)/ApoA1 sono rimasti sostanzialmente invariati nei pazienti trattati con tofacitinib. In uno studio clinico controllato sull’AR, l’innalzamento di colesterolo LDL e ApoB è sceso ai livelli pretrattamento in risposta alla terapia con statine. Nelle popolazioni con AR di sicurezza a lungo termine, l’innalzamento dei parametri lipidici è rimasto in linea con ciò che è stato osservato negli studi clinici controllati. Negli studi clinici sulla CU, le variazioni nei lipidi osservate con il trattamento con tofacitinib erano simili alle variazioni osservate negli studi clinici sull’AR. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

Gravidanza Non sono disponibili studi adeguati e ben controllati sull’uso di tofacitinib in donne in gravidanza. È stato dimostrato che tofacitinib è teratogeno in ratti e conigli e incide sul parto e sullo sviluppo peri/postnatale (vedere paragrafo 5.3). A scopo precauzionale, l’uso di tofacitinib durante la gravidanza è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Donne in età fertile/contraccezione nelle donne Le donne in età fertile devono essere informate della necessità di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con tofacitinib e per almeno 4 settimane dopo l’ultima dose. Allattamento Non è noto se tofacitinib sia escreto nel latte materno. Il rischio per i lattanti non può essere escluso. Tofacitinib è stato secreto nel latte di ratti in allattamento (vedere paragrafo 5.3). A scopo precauzionale, l’uso di tofacitinib durante l’allattamento è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Fertilità Non sono stati condotti studi specifici sul potenziale effetto sulla fertilità umana. Nei ratti tofacitinib ha ridotto la fertilità femminile, ma non la fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3).

Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione. Conservare nel flacone e/o blister originali per proteggere il medicinale dall’umidità.

XELJANZ 5 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film da 5 mg contiene tofacitinib citrato, equivalente a 5 mg di tofacitinib. Eccipiente con effetti noti Ogni compressa rivestita con film contiene 59,44 mg di lattosio.XELJANZ 10 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film da 10 mg contiene tofacitinib citrato, equivalente a 10 mg di tofacitinib. Eccipiente con effetti noti Ogni compressa rivestita con film contiene 118.88 mg di lattosio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Nucleo della compressa cellulosa microcristallina lattosio monoidrato croscarmellosa sodica stearato di magnesio Rivestimento in film ipromellosa 6cP (E464) biossido di titanio (E171) lattosio monoidrato macrogol 3350 triacetina (E1518) FD&C Blue n. 2/Lacca di alluminio contenente carminio indaco (E132) (solo dosaggio da 10 mg) FD&C Blue n. 1/Lacca di alluminio contenente blu brillante (E133) (solo dosaggio da 10 mg)

In caso di sovradosaggio, si raccomanda di monitorare il paziente per segni e sintomi di reazioni avverse. Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio con tofacitinib. Il trattamento deve essere sintomatico e di supporto. I dati farmacocinetici, fino ad una singola dose di 100 mg, in volontari sani indicano che oltre il 95% della dose somministrata dovrebbe essere eliminata entro 24 ore.