Tadalafil San 20 mg compresse rivestite con film, 56 compresse in blister pvc/aclar/pvc-al

Il trattamento deve essere iniziato e monitorato esclusivamente da uno specialista con esperienza nel trattamento della PAH. Posologia La dose raccomandata è di 40 mg (2 x 20 mg) assunta una volta al giorno, con o senza cibo. Pazienti anziani Nei pazienti anziani non sono richiesti aggiustamenti della dose. Insufficienza renale Nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata è raccomandata una dose iniziale di 20 mg una volta al giorno. La dose può essere aumentata a 40 mg una volta al giorno in base all’efficacia e alla tollerabilità individuale. L’uso di tadalafil nei pazienti con insufficienza renale grave non è raccomandato (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Insufficienza epatica Poiché l’esperienza clinica in pazienti con cirrosi epatica da lieve a moderata (classe A e B secondo la classificazione di Child-Pugh) è limitata, dopo dosi singole di 10 mg, può essere considerata una dose iniziale di 20 mg una volta al giorno. Se tadalafil è prescritto deve essere eseguita, da parte del medico che lo prescrive, un’attenta valutazione individuale del rapporto beneficio-rischio. Pazienti con cirrosi epatica grave (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh) non sono stati inclusi negli studi clinici e pertanto la somministrazione di tadalafil non è raccomandata (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di tadalafil nei soggetti di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Tadalafil Sandoz GmbH è per uso orale.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Infarto acuto del miocardio negli ultimi 90 giorni. Ipotensione grave (<90/50 mm Hg). - Negli studi clinici è stato osservato che tadalafil aumenta gli effetti ipotensivi dei nitrati. Si ritiene che questo aumento derivi dagli effetti combinati dei nitrati e di tadalafil sulla via ossido di azoto/cGMP. Pertanto, la somministrazione di tadalafil a pazienti che stanno assumendo qualsiasi forma di nitrato organico è controindicata (vedere paragrafo 4.5). - La co-somministrazione degli inibitori della PDE5, compreso tadalafil, con stimolanti della guanilato ciclasi, come riociguat, è controindicata perché potrebbe portare a ipotensione sintomatica (vedere paragrafo 4.5). Pazienti che hanno perso la vista ad un occhio a causa della neuropatia ottica ischemica anteriore non-arteritica (NAION), indipendentemente dal fatto che questo evento sia stato o meno correlato al precedente impiego di un inibitore della PDE5 (vedere paragrafo 4.4).

Cardiovascolare Non sono stati inclusi negli studi clinici per l’ipertensione arteriosa polmonare i seguenti gruppi di pazienti con malattia cardiovascolare: - Pazienti con malattia della valvola aortica e mitralica clinicamente significativa. - Pazienti con costrizione pericardica. - Pazienti con cardiomiopatia restrittiva o congestizia. - Pazienti con importante disfunzione ventricolare sinistra. - Pazienti con aritmie pericolose per la vita. - Pazienti con malattia arterio-coronarica sintomatica. - Pazienti con ipertensione non controllata. Poiché non ci sono dati clinici sulla sicurezza di tadalafil in questi pazienti, l’uso di tadalafil non è raccomandato. I vasodilatatori polmonari possono peggiorare in maniera significativa la condizione cardiovascolare di pazienti con malattia polmonare veno-occlusiva (PVOD). Poiché non ci sono dati clinici sulla somministrazione di tadalafil a pazienti con PVOD, la somministrazione di tadalafil a questi pazienti non è raccomandata. Se si dovessero manifestare dei segni di edema polmonare quando viene somministrato tadalafil, deve essere presa in considerazione la possibilità di una PVOD associata. Tadalafil ha le proprietà di vasodilatatore sistemico che può causare una diminuzione transitoria della pressione sanguigna. I medici devono valutare attentamente se i loro pazienti che presentano determinate condizioni di base, quali ostruzione grave dal deflusso ventricolare sinistro, deplezione di liquidi, ipotensione autonomica o pazienti con ipotensione persistente, possono avere conseguenze negative dovute a questi effetti vasodilatatori. Nei pazienti che stanno assumendo alfa 1-bloccanti, la somministrazione contemporanea di tadalafil può indurre ipotensione sintomatica in alcuni pazienti (vedere paragrafo 4.5). Pertanto, l’associazione di tadalafil e doxazosina non è raccomandata. Vista Disturbi della vista e casi di NAION sono stati segnalati in associazione all’uso di tadalafil ed altri inibitori della PDE5. Il paziente deve essere avvertito che in caso di improvvisi problemi alla vista, deve consultare immediatamente un medico (vedere paragrafo 4.3). Pazienti con disturbi ereditari degenerativi accertati della retina, inclusa la retinite pigmentosa, non sono stati inclusi negli studi clinici e l’impiego in questi pazienti non è raccomandato. Compromissione renale ed epatica A causa dell’aumentata esposizione (AUC) a tadalafil, alla limitata esperienza clinica e alla mancanza di capacità di modificare la clearance con la dialisi, tadalafil non è raccomandato nei pazienti con compromissione renale grave. Pazienti con cirrosi epatica grave (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh) non sono stati inclusi negli studi clinici e pertanto la somministrazione di tadalafil non è raccomandata. Priapismo e deformazioni anatomiche del pene È stato riportato priapismo in uomini trattati con inibitori della PDE5. Pazienti che hanno erezioni che durano 4 ore o più devono essere informati di cercare immediata assistenza medica. Se il priapismo non viene trattato immediatamente, può causare un danno al tessuto del pene e una perdita permanente di potenza. Tadalafil deve essere impiegato con cautela nei pazienti con deformazioni anatomiche del pene (es. angolazione, fibrosi cavernosa o malattia di Peyronie) o nei pazienti che presentano patologie che possono predisporre al priapismo (es. anemia falciforme, mieloma multiplo o leucemia). Uso con induttori o inibitori del CYP3A4 Per i pazienti che fanno uso cronico di potenti induttori del CYP3A4, come la rifampicina, l’uso di tadalafil non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5). Per i pazienti che assumono in concomitanza potenti inibitori del CYP3A4, come il ketoconazolo o il ritonavir, l’uso di tadalafil non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5). Trattamenti per la disfunzione erettile La sicurezza e l’efficacia della combinazione di tadalafil con altri inibitori della PDE5 o altri trattamenti per la disfunzione erettile non sono state studiate. I pazienti devono essere informati di non assumere tadalafil in associazione con questi farmaci. Prostaciclina e suoi analoghi La sicurezza e l’efficacia in caso di somministrazione concomitante di tadalafil con una prostaciclina o i suoi analoghi non sono state studiate negli studi clinici controllati. Pertanto, si raccomanda cautela in caso di somministrazione concomitante. Bosentan L’efficacia di tadalafil in pazienti già in terapia con bosentan non è stata dimostrata in maniera conclusiva (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Lattosio Tadalafil Sandoz GmbH contiene lattosio monoidrato. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Effetti di altre sostanze su tadalafil Inibitori del citocromo P450 Antifungini azolici (ad es. ketoconazolo) Il ketoconazolo (200 mg al giorno), ha aumentato di 2 volte l’esposizione (AUC) e del 15% la C_max di una singola dose di tadalafil (10 mg) rispetto ai valori dell’AUC e della C_max di tadalafil da solo. Il ketoconazolo (400 mg al giorno) ha aumentato di 4 volte l’esposizione (AUC) e del 22% la C_max di una singola dose di tadalafil (20 mg). Inibitori delle proteasi (ad es. ritonavir) Il ritonavir (200 mg due volte al giorno) che è un inibitore del CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6, ha aumentato di 2 volte l’esposizione (AUC) e non ha modificato la C_max di una singola dose di tadalafil (20 mg). Il ritonavir (500 mg o 600 mg due volte al giorno) ha aumentato del 32% l’esposizione (AUC) e ridotto del 30% la C_max di una singola dose di tadalafil (20 mg). Induttori del citocromo P450 Antagonisti dei recettori dell’endotelina-1 (ad es. bosentan) Bosentan (125 mg due volte al giorno), un substrato del CYP2C9 e CYP3A4 e un induttore moderato del CYP3A4, CYP2C9 e probabilmente del CYP2C19, ha ridotto l’esposizione sistemica di tadalafil (40 mg una volta al giorno) del 42% e la C_max del 27% dopo una somministrazione multipla concomitante. L’efficacia di tadalafil in pazienti già in terapia con bosentan non è stata dimostrata in maniera conclusiva (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Tadalafil non ha modificato l’esposizione (AUC e C_max) di bosentan o dei suoi metaboliti. La sicurezza e l’efficacia di combinazioni di tadalafil con altri antagonisti dei recettori dell’endotelina-1 non sono state studiate. Farmaci antimicrobici (ad es. rifampicina) Un induttore del CYP3A4, la rifampicina (600 mg al giorno), ha ridotto del 88% l’AUC e del 46% la C_max rispetto ai valori dell’AUC e della C_max di tadalafil da solo (10 mg). Effetti di tadalafil su altri medicinali Nitrati Negli studi clinici è stato osservato che tadalafil (5, 10 e 20 mg) aumenta gli effetti ipotensivi dei nitrati. Questa interazione è durata per più di 24 ore e non è stata più rilevabile quando erano trascorse 48 ore dopo l’ultima dose di tadalafil. Pertanto, la somministrazione di tadalafil a pazienti che stanno assumendo qualsiasi forma di nitrato organico è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Antipertensivi (inclusi i calcio antagonisti) La somministrazione contemporanea di doxazosina (4 e 8 mg al giorno) e tadalafil (5 mg come dose giornaliera e 20 mg come singola dose) aumenta l’effetto ipotensivo di questo alfa-bloccante in maniera significativa. Questo effetto dura almeno dodici ore e può essere associato a sintomi che includono sincope. Pertanto, questa associazione non è raccomandata (vedere il paragrafo 4.4). Negli studi d’interazione con alfuzosin e tamsulosina, condotti su un numero limitato di volontari sani non sono stati riportati questi effetti. In studi clinico-farmacologici è stato valutato il potenziale di tadalafil (10 e 20 mg) di aumentare gli effetti ipotensivi dei farmaci antipertensivi. Sono state studiate le maggiori classi di farmaci antipertensivi o come monoterapia o come parte di una terapia combinata. Nei pazienti che assumevano più farmaci antipertensivi e nei quali l’ipertensione non era ben controllata, sono state osservate riduzioni più grandi della pressione sanguigna rispetto ai pazienti con pressione sanguigna ben controllata, per i quali la riduzione della pressione sanguigna era minima e simile a quella osservata nei soggetti sani. In pazienti che hanno ricevuto contemporaneamente farmaci antipertensivi, 20 mg di tadalafil possono indurre una riduzione della pressione sanguigna, che (ad eccezione della doxazosina - vedere sopra) è generalmente minore e probabilmente clinicamente non rilevante. Alcol Le concentrazioni di alcol non sono state alterate dalla somministrazione contemporanea di tadalafil (10 mg o 20 mg). Inoltre, non è stata osservata alcuna variazione delle concentrazioni di tadalafil dopo la somministrazione insieme ad alcol. Tadalafil (20 mg) non ha aumentato la diminuzione della pressione arteriosa media indotta dall’alcol (0,7 g/kg o circa 180 ml di alcol [vodka] al 40% in un uomo di 80 kg), ma in alcuni soggetti sono stati osservati capogiri posturali ed ipotensione ortostatica. L’effetto dell’alcol sulla funzione cognitiva non è stato aumentato da tadalafil (10 mg). Riociguat Studi preclinici hanno mostrato un effetto sistemico additivo di riduzione della pressione sanguigna quando gli inibitori della PDE5 sono stati associati a riociguat. Studi clinici hanno mostrato che riociguat aumenta l’effetto ipotensivo dei PDE5 inibitori. Non c’era evidenza di un effetto clinico favorevole della associazione nella popolazione studiata. L’uso concomitante di riociguat con gli inibitori della PDE5, compreso tadalafil, è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Substrati del CYP1A2 (ad es. teofillina) Quando 10 mg di tadalafil sono stati somministrati insieme alla teofillina (un inibitore non selettivo delle fosfodiesterasi), non si è verificata alcuna interazione farmacocinetica. L’unico effetto farmacodinamico è stato un piccolo aumento (3,5 bpm) della frequenza cardiaca. Substrati del CYP2C9 (ad es. R-warfarin) Tadalafil (10 mg e 20 mg) non ha avuto un effetto clinicamente significativo sull’esposizione (AUC) al S-warfarin o R-warfarin (substrato del CYP2C9), né ha avuto effetto sulle variazioni del tempo di protrombina indotte dal warfarin. Acido acetilsalicilico Tadalafil (10 mg e 20 mg) non ha potenziato l’aumento del tempo di sanguinamento dovuto all’acido acetilsalicilico. Substrati della P-glicoproteina (ad es. digossina) Tadalafil (40 mg una volta al giorno) non ha avuto effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica della digossina. Pillola contraccettiva orale Tadalafil (40 mg una volta al giorno) allo steady-state ha aumentato l’esposizione (AUC) dell’etinilestradiolo del 26% e la C_max del 70% rispetto al contraccettivo orale somministrato con placebo. Non è stato osservato alcun effetto statisticamente significativo di tadalafil su levonorgestrel e ciò suggerisce che l’effetto dell’etinilestradiolo sia dovuto all’inibizione della solfatazione a livello intestinale da parte di tadalafil. La rilevanza clinica di questo dato non è determinata con certezza. Terbutalina Un aumento dell’AUC e della C_max simile a quello osservato con l’etinilestradiolo può essere atteso con la somministrazione orale della terbutalina, dovuto probabilmente all’inibizione della solfatazione a livello intestinale da parte di tadalafil. La rilevanza clinica di questo dato non è determinata con certezza.

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse riportate più comunemente che si sono verificate nel ≥ 10% dei pazienti del braccio di trattamento con 40 mg di tadalafil, sono state cefalea, nausea, dolore alla schiena, dispepsia, vampate di calore, mialgia, nasofaringite e dolore alle estremità. Le reazioni avverse riportate sono state transitorie, e generalmente lievi o moderate. I dati relativi alle reazioni avverse sono limitati nei pazienti di età superiore ai 75 anni. Nello studio pilota di tadalafil, controllato con placebo, per il trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare, sono stati trattati un totale di 323 pazienti con Tadalafil Sandoz GmbH a dosi variabili tra 2,5 mg e 40 mg una volta al giorno e 82 pazienti con placebo. La durata del trattamento è stata di 16 settimane. La frequenza complessiva di interruzione dovuta ad eventi avversi è stata bassa (Tadalafil Sandoz GmbH 11%, placebo 16%). Trecentocinquantasette (357) soggetti che hanno completato lo studio pilota sono entrati in uno studio di estensione a lungo termine. Le dosi studiate sono state 20 mg e 40 mg una volta al giorno. Tabella delle reazioni avverse La tabella sotto elenca le reazioni avverse riportate durante lo studio clinico controllato con placebo in pazienti con l’ipertensione arteriosa polmonare trattati con tadalafil. Nella tabella inoltre sono incluse alcune reazioni avverse che sono state riportate negli studi clinici e/o dopo la commercializzazione con tadalafil nel trattamento della disfunzione erettile maschile. A questi eventi è stata assegnata una frequenza di “Non nota”, poiché la frequenza in pazienti con l’ipertensione arteriosa polmonare non può essere stimata dai dati disponibili, oppure è stata assegnata una frequenza in base ai dati dello studio clinico pilota di tadalafil controllato con placebo. Definizione della frequenza: Molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), e non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Molto comune	Comune	Non comune	Raro	Non nota¹
Disturbi del sistema immunitario
	Reazioni di ipersensibilità5			Angioedema
Patologie del sistema nervoso
Cefalea6	Sincope, emicrania5	Convulsioni5, amnesia transitoria5		Ictus² (inclusi eventi emorragici)
Patologie dell’occhio
	Visione offuscata			Neuropatia ottica ischemica anteriore non- arteritica (NAION), occlusione vascolare retinica, alterazione del campo visivo
Patologie dell’orecchio e del labirinto
		Tinnito		Improvvisa perdita dell’udito
Patologie cardiache
	Palpitazioni2, 5	Morte cardiaca improvvisa2,5, tachicardia2, 5		Angina pectoris instabile, aritmia ventricolare, infarto del miocardio²
Patologie vascolari
Vampate di calore	Ipotensione	Ipertensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Nasofaringite (inclusa congestione nasale, congestione sinusale e rinite)	Epistassi
Patologie gastrointestinali
Nausea, dispepsia (incluso dolore/malessere addominale³)	Vomito, reflusso gastroesofageo
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
	Rash	Orticaria5, iperidrosi (sudorazione)5		Sindrome di Stevens-Johnson, dermatite esfoliativa
Patologie del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e osseo
Mialgia, mal di schiena, dolore alle estremità (compreso fastidio agli arti)
Patologie renali e urinarie
		Ematuria
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
	Aumentato sanguinamento uterino4	Priapismo5, emorragia del pene, emospermia		Erezioni prolungate
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
	Edema facciale, dolore toracico²

⁽¹⁾ Eventi che non sono riportati negli studi clinici registrativi e non possono essere stimati dai dati disponibili. Le reazioni avverse sono state incluse nella tabella come risultato dei dati di post-marketing o dei dati degli studi clinici con tadalafil nel trattamento della disfunzione erettile. ⁽²⁾ La maggior parte dei pazienti in cui sono stati riportati questi eventi avevano preesistenti fattori di rischio cardiovascolare. ⁽³⁾ I veri termini MedDRA inclusi sono malessere addominale, dolore addominale, dolore della parte inferiore dell’addome, dolore della parte superiore dell’addome e malessere a livello dello stomaco. ⁽⁴⁾ Termine clinico non-MedDRA per includere le segnalazioni relative a condizioni che prevedono sanguinamenti mestruali anormali/eccessivi come la menoraggia, metroraggia, menometroraggia o emorragia vaginale. ⁽⁵⁾ Le reazioni avverse sono state incluse nella tabella come risultato dei dati di post-marketing o dei dati degli studi clinici con tadalafil nel trattamento della disfunzione erettile; e inoltre le stime della frequenza si basano solo su 1 o 2 pazienti che hanno riportato la reazione avversa nello studio pilota con tadalafil controllato con placebo. ⁽⁶⁾ La reazione avversa riportata più comunemente è stata la cefalea. La cefalea può manifestarsi all’inizio della terapia; e diminuisce nel tempo anche se il trattamento viene continuato. Segnalazione di reazioni averse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

Gravidanza I dati sull’uso di tadalafil sulle donne in gravidanza sono limitati. Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3). Come misura precauzionale, è preferibile evitare l’uso di tadalafil durante la gravidanza. Allattamento I dati disponibili di farmacodinamica/tossicologia sugli animali hanno mostrato che tadalafil passa nel latte materno. Non può essere escluso un rischio per i lattanti. Tadalafil Sandoz GmbH non deve essere usato durante l’allattamento. Fertilità Sono stati osservati effetti che potrebbero indicare un’alterazione della fertilità nei cani. Due successivi studi clinici suggeriscono che questo effetto è improbabile nell’uomo, sebbene sia stata osservata una riduzione della concentrazione spermatica in alcuni uomini (vedere paragrafi 5.1 e 5.3).

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Ogni compressa rivestita con film contiene 20 mg di tadalafil. Eccipiente (i) con effetti noti: Ogni compressa rivestita con film contiene 353 mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Compressa: Lattosio monoidrato Sodio laurilsolfato Povidone K-12 Crospovidone (Tipo B) Sodio stearil fumarato Rivestimento con film: Alcol polivinilico Macrogol 3350 Diossido di titanio (E171) Talco Ossido di ferro giallo (E172)

Dosi singole fino a 500 mg sono state somministrate a soggetti sani e dosi multiple giornaliere fino a 100 mg sono state somministrate a pazienti con disfunzione erettile. Le reazioni avverse sono state simili a quelle osservate a dosaggi più bassi.In caso di sovradosaggio, devono essere adottate le necessarie misure standard di supporto. L’emodialisi contribuisce in modo trascurabile all’eliminazione di tadalafil.