Simvastatina Hex 40 mg compresse rivestite con film 28 compresse

L’intervallo di dosaggio è di 5–80 mg/die assunti per via orale, in dose singola la sera. Gli aggiustamenti posologici, se richiesti, devono essere fatti ad intervalli di non meno di 4 settimane, sino ad un massimo di 80 mg/die somministrati in una singola dose alla sera. Il dosaggio di 80 mg è raccomandato solo nei pazienti con ipercolesterolemia grave e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari che, con dosaggi inferiori, non hanno ottenuto gli obiettivi di trattamento desiderati e quando si prevede che i benefici siano verosimilmente superiori ai potenziali rischi (vedere i paragrafi 4.4 e 5.1). Ipercolesterolemia Il paziente deve essere posto in regime di dieta standard per ridurre i livelli di colesterolo e deve continuare questa dieta anche durante il trattamento con simvastatina. Il dosaggio iniziale è abitualmente di 10–20 mg/die somministrato in dose singola alla sera. I pazienti per i quali è necessaria una ampia riduzione nell’C–LDL (superiore al 45%) possono iniziare la terapia con 20–40 mg/die somministrati in dose singola alla sera. Gli aggiustamenti posologici, se necessari, devono essere eseguiti come specificato precedentemente.Ipercolesterolemia familiare omozigote Sulla base dei risultati di uno studio clinico controllato, il dosaggio iniziale raccomandato di simvastatina è di 40 mg/die alla sera. La simvastatina va utilizzata in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (es. LDL aferesi), o nel caso in cui questi trattamenti non siano disponibili. Prevenzione cardiovascolare La dose abituale di simvastatina è da 20 a 40 mg/die somministrati in dose singola alla sera in pazienti ad alto rischio di cardiopatia coronarica (CHD, con o senza dislipidemia). La terapia farmacologica può essere iniziata in concomitanza alla dieta ed all’esercizio fisico. Gli aggiustamenti posologici, se necessari, devono essere eseguiti come specificato precedentemente. Terapia concomitante La simvastatina è efficace sia in monoterapia, sia in associazione ai sequestranti degli acidi biliari. La somministrazione deve avvenire o >2 ore prima o >4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante degli acidi biliari. Nei pazienti che assumono simvastatina in associazione a fibrati, diversi da gemfibrozil (vedere paragrafo 4.3) o fenofibrato) la dose di simvastatina non deve superare 10 mg/die. Nei pazienti che assumano amiodarone, amlodipina, verapamil o diltiazem in concomitanza con la simvastatina, la dose di quest’ultima non deve superare i 20 mg/die (vedere i paragrafi 4.4 e 4.5). Posologia nell’insufficienza renale Non sono necessarie modificazioni posologiche in pazienti con insufficienza renale moderata. In pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min), dosaggi superiori a 10 mg/die devono essere attentamente valutati e, se ritenuti necessari, somministrati con cautela. Uso nei pazienti anziani Non sono necessari aggiustamenti del dosaggio. Popolazione pediatrica (10–17 anni) Per i bambini e gli adolescenti (ragazzi stadio di Tanner II e stadi superiori e ragazze in post–menarca da almeno un anno, di età compresa tra 10–17 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote, la dose iniziale abituale raccomandata è 10 mg una volta al giorno, alla sera. I bambini e gli adolescenti devono seguire una dieta ipocolesterolemica standard prima di iniziare il trattamento con simvastatina; tale dieta deve essere continuata durante il trattamento con simvastatina. Il range di dosaggio raccomandato è 10–40 mg/die, la dose massima raccomandata è 40 mg/die. Le dosi devono essere personalizzate in base allo scopo della terapia, come indicato dalle raccomandazioni per il trattamento pediatrico (vedere i paragrafi 4.4 e 5.1). Gli aggiustamenti devono essere effettuati a intervalli di 4 settimane o più. L’esperienza con simvastatina nei bambini in età pre–puberale è limitata.

• Ipersensibilità alla simvastatina o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. • Epatopatia in fase attiva o innalzamenti persistenti delle transaminasi sieriche senza causa evidente. • Gravidanza ed allattamento (vedere paragrafo 4.6). • Somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (agenti che aumentano la AUC di circa 5 volte o più) (quali itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori della proteasi dell’HIV (es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone) (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). • Somministrazione concomitante di gemfibrozil, ciclosporina o danazolo (vedere paragrafi 4.4 e 4.5)

Miopatia/Rabdomiolisi La simvastatina, come altri inibitori dell’HMG–CoA reduttasi, può occasionalmente causare miopatia, che si manifesta con dolore, dolorabilità o debolezza muscolare associati ad innalzamenti dei livelli della creatin–chinasi (CK) di oltre dieci volte il limite superiore della norma (ULN). La miopatia si manifesta a volte come rabdomiolisi, con o senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria, molto raramente con esiti fatali. Il rischio di miopatia è incrementato in caso di livelli elevati di attività inibitoria dell’HMG–CoA reduttasi nel plasma. Come con altri inibitori dell’HMG–CoA reduttasi, il rischio di miopatia/rabdomiolisi è correlato alla dose. In una banca dati di studi clinici in cui 41.413 pazienti sono stati trattati con simvastatina, 24.747 dei quali (circa il 60%) sono stati arruolati in studi con follow up medio di almeno 4 anni, l’incidenza di miopatia è stata di circa 0,03%, 0,08% e 0,61% a 20, 40 e 80 mg/die rispettivamente. In questi studi, i pazienti sono stati attentamente monitorati e sono stati esclusi medicinali in grado di provocare interazioni. In uno studio clinico in cui i pazienti con anamnesi di infarto miocardico sono stati trattati con simvastatina 80 mg/die (follow–up medio 6,7 anni), l’incidenza di miopatia era approssimativamente dell’1,0% rispetto al 0,02% per i pazienti trattati con dosi da 20 mg/die. Circa la metà di questi casi di miopatia si è presentata durante il primo anno di trattamento. L’incidenza di miopatia durante ogni anno di trattamento successivo è stata circa dello 0,1% (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Il rischio di miopatia è maggiore nei pazienti trattati con simvastatina 80 mg rispetto ad altre terapie a base di statine con simile efficacia nell’abbassare il C–LDL. Pertanto la dose di 80 mg di simvastatina deve essere utilizzata solo in pazienti con grave ipercolesterolemia ed elevato rischio di complicazioni cardiovascolari che non hanno ottenuto risultati con trattamenti a dosaggi più bassi e quando si prevede che i benefici superino i potenziali rischi. Nei pazienti trattati con simvastatina 80 mg, per i quali è necessario un agente interagente, deve essere utilizzata una dose più bassa di simvastatina o un regime a base di statine alternativo con un minore potenziale di interazione farmaco–farmaco (vedere sotto Misure per ridurre il rischio di miopatia causata da interazione con i medicinali e i paragrafi 4.2, 4.3 e 4.5). In uno studio clinico in cui i pazienti ad alto rischio di malattia cardiovascolare sono stati trattati con simvastatina 40 mg/die (follow–up 3,9 anni), l’incidenza di miopatia è stata di circa 0,05% per i pazienti non–cinesi (n = 7367) a fronte di 0,24% per i pazienti cinesi (n = 5468). Dal momento che l’unica popolazione asiatica valutata in questo studio clinico era cinese, deve essere usata cautela nel prescrivere simvastatina ai pazienti asiatici e deve essere impiegata la più bassa dose necessaria. Misurazione dei livelli di creatin–chinasi I livelli di creatin–chinasi (CK) non devono essere misurati dopo esercizio intenso o in presenza di una qualsiasi causa che giustifichi il loro incremento, in quanto ciò rende difficile l’interpretazione dei dati. Se i livelli di CK sono significativamente aumentati rispetto ai valori basali (>5 x ULN), questi vanno rimisurati dopo 5/7 giorni per confermare i risultati. Prima di iniziare il trattamento Tutti i pazienti che iniziano una terapia con simvastatina o ai quali viene aumentato il dosaggio di simvastatina, vanno avvertiti del rischio di miopatia e della necessità di riferire prontamente la comparsa di dolori, dolorabilità o debolezza muscolare non spiegabili. Cautela va prestata in caso di pazienti con fattori predisponenti la rabdomiolisi. Per poter stabilire un valore basale di riferimento, i livelli di CK vanno misurati prima di iniziare il trattamento nei seguenti casi: • Anziani (età dai 65 anni in su) • Sesso femminile • Disfunzione renale • Ipotiroidismo non controllato • Anamnesi personale o familiare di disturbi muscolari ereditari • Anamnesi di tossicità muscolare associata all’impiego di una statina o di un fibrato • Abuso di alcool In questi casi, occorre tener conto del rapporto rischio/beneficio e si raccomanda il monitoraggio clinico del paziente. Se il paziente ha precedentemente manifestato un qualche tipo di disturbo muscolare associato all’impiego di un fibrato o di una statina, il trattamento con un diverso medicinale appartenente alla medesima classe va iniziato con estrema cautela. Se i livelli di CK sono significativamente elevate rispetto ai valori basali (>5 x ULN), il trattamento non deve essere iniziato. Durante il trattamento Qualora, mentre il paziente è in trattamento con una statina, si dovessero manifestare dolori muscolari, debolezza o crampi, occorre misurare i livelli di CK. Se questi livelli, in assenza di intenso esercizio fisico, risultano significativamente aumentati (>5 x ULN), il trattamento va interrotto. Se i sintomi muscolari sono gravi e creano disagio, anche se i livelli di CK risultano < 5 x ULN, va presa in considerazione l’interruzione del trattamento. Se, per un qualsiasi motivo, si sospetta una miopatia, il trattamento va interrotto. Se la sintomatologia regredisce ed i valori di CK tornano alla normalità, può essere presa in considerazione la reintroduzione della statina o l’introduzione di una statina alternativa, al dosaggio più basso e con uno stretto monitoraggio. Un’incidenza più elevata di miopatia è stata rilevata nei pazienti ai quali la dose era stata aumentata a 80 mg (vedere paragrafo 5.1). Si raccomandano misurazioni periodiche della CK, in quanto potrebbero essere utili per identificare casi subclinici di miopatia. Tuttavia non è possibile garantire che tale monitoraggio prevenga la miopatia. La terapia con simvastatina deve essere temporaneamente sospesa pochi giorni prima di essere sottoposti ad intervento di chirurgia maggiore e nel caso sopraggiungano condizioni medico–chirurgiche importanti. Vi sono state segnalazioni molto rare di miopatia necrotizzante immuno–mediata (Immune–Mediated Necrotizing Myopathy, IMNM) durante o dopo il trattamento con alcune statine. L’IMNM è caratterizzata clinicamente da debolezza muscolare prossimale persistente e da un’elevata creatinchinasi sierica, che permangono nonostante l’interruzione del trattamento con statine. Misure per ridurre il rischio di miopatia causata da interazione con i medicinali (vedere anche il paragrafo 4.5). Il rischio di miopatia e di rabdomiolisi risulta significativamente incrementato dall’utilizzo contemporaneo di simvastatina e di potenti inibitori del CYP3A4 (come itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell’HIV (es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone), così come di gemfibrozil, ciclosporina e danazolo. L’uso di questo medicinale è controindicato (vedere il paragrafo 4.3). Il rischio di miopatia e di rabdomiolisi viene anche incrementato dall’utilizzo concomitante di amiodarone, amlodipina, verapamil o diltiazem con alcune dosi di simvastatina (vedere i paragrafi 4.2 e 4.5). Il rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi, può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico e statine (vedere il paragrafo 4.5). Conseguentemente, per quanto riguarda gli inibitori del CYP3A4, l’utilizzo contemporaneo di simvastatina ed itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori della proteasi dell’HIV (es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone è controindicato (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Se il trattamento con potenti inibitori del CYP3A4 (agenti che aumentano la AUC di circa 5 volte o più) è inevitabile, la terapia con simvastatina deve essere sospesa (e deve essere valutato l’uso di un’altra statina) durante il trattamento. Inoltre, occorre prestare cautela nei casi di associazione tra la simvastatina ed altri inibitori del CYP3A4 meno potenti: fluconazolo, verapamil, diltiazem (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). L’assunzione concomitante di succo di pompelmo e simvastatina deve essere evitata. L’uso di simvastatina con gemfibrozil è controindicato (vedere paragrafo 4.3). A causa dell’aumento del rischio di miopatia e rabdomiolisi, la dose di simvastatina non deve eccedere i 10 mg giornalieri nei pazienti che assumono simvastatina in associazione ad altri fibrati, escluso il fenofibrato (vedere i paragrafi 4.2 e 4.5). Si deve prestare cautela nei casi in cui il fenofibrato sia prescritto insieme alla simvastatina, dal momento che entrambi gli agenti, se somministrati da soli, possono provocare miopatia. La simvastatina non deve essere co–somministrata con acido fusidico. Ci sono state segnalazioni di rabdomiolisi (tra cui alcuni decessi) in pazienti che ricevevano questa combinazione (vedere paragrafo 4.5). Nei pazienti in cui l’uso di acido fusidico per via sistemica è considerato essenziale, il trattamento con statina deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi immediatamente al medico in caso di comparsa di sintomi di debolezza, dolore o dolorabilità muscolare. La terapia con statina può essere reintrodotta sette giorni dopo l’ultima dose di acido fusidico. In circostanze eccezionali, nelle quali è necessario l’uso prolungato di acido fusidico per via sistemica, ad esempio per il trattamento di gravi infezioni, la necessità di co–somministrazione di simvastatina e acido fusidico deve essere valutata soltanto caso per caso sotto stretto controllo medico. L’utilizzo combinato di simvastatina a dosi superiori a 20 mg/die e amiodarone, amlodipina, verapamil o diltiazem va evitato (Vedere i paragrafi 4.2 e 4.5). I pazienti che assumono altri medicinali, etichettati come avere un effetto inibitorio moderato sul CYP3A4, in associazione a simvastatina, in particolare a dosi elevate di simvastatina possono avere un incremento del rischio di miopatia. In caso di co–somministrazione di simvastatina con un moderato inibitore del CYP3A4 (agenti che aumentano la AUC di circa 2–5 volte), può essere necessario un aggiustamento della dose di simvastatina. Per alcuni moderati inibitori del CYP3A4 ad esempio il diltiazem, è raccomandata una dose massima di 20 mg di simvastatina (vedere paragrafo 4.2). Rari casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati alla somministrazione concomitante di inibitori della riduttasi dell’HMG–CoA e di dosi ipolipemizzanti (≥ 1 g/die) di niacina (acido nicotinico), dal momento che questi possono causare miopatia quando somministrati da soli. In uno studio clinico (mediana di follow–up 3,9 anni) che coinvolge i pazienti ad alto rischio di malattie cardiovascolari e con livelli di LDL–C ben controllati su simvastatina 40 mg/die con o senza ezetimibe 10 mg, non vi era alcun beneficio maggiore sugli esiti cardiovascolari con l’aggiunta di dosi ipolipemizzanti (≥1 g/die) di niacina (acido nicotinico). Pertanto, i medici che prendono in considerazione la terapia combinata con simvastatina e dosi ipolipemizzanti (≥ 1 g/die) di niacina (acido nicotinico) o prodotti contenenti niacina devono soppesare attentamente i rischi e i benefici potenziali e devono monitorare attentamente i pazienti per individuare eventuali segni e sintomi di dolore, dolorabilità o debolezza muscolare, in particolare durante i primi mesi della terapia o in corrispondenza dell’aumento del dosaggio di uno dei medicinali.Inoltre, in questo studio, l’incidenza di miopatia è stata di circa 0,24% per i pazienti cinesi su simvastatina 40 mg o ezetimibe/simvastatina 10/40 mg rispetto al 1,24% per i pazienti cinesi su simvastatina 40 mg o ezetimibe/simvastatina 10/40 mg somministrata contemporaneamente con acido nicotinico/laropiprant 2000 mg/40 mg a rilascio modificato. Dal momento che l’unica popolazione asiatica valutata in questo studio clinico era cinese, perché l’incidenza di miopatia è più alta in pazienti cinesi rispetto ai pazienti non–cinesi, la somministrazione concomitante di simvastatina con dosi ipolipemizzanti (≥1 g/die) di niacina (acido nicotinico) non è raccomandata nei pazienti asiatici. Acipimox è strutturalmente correlata alla niacina. Sebbene acipimox non è stato studiato, il rischio di effetti muscolari tossici correlati può essere simile a quello della niacina. Effetti epatici In studi clinici, in un numero ristretto di pazienti adulti che hanno assunto simvastatina, si è verificato un incremento persistente (fino a >3 x ULN) nelle transaminasi. Quando tali pazienti hanno interrotto o sospeso l’assunzione di simvastatina, i livelli delle transaminasi solitamente sono tornati lentamente a quelli pre–trattamento. Si raccomanda di effettuare test sulla funzionalità epatica prima di iniziare il trattamento e, successivamente, nei casi in cui sia clinicamente indicato. In caso di aumento della dose a 80 mg, i pazienti devono essere sottoposti a un test aggiuntivo prima dell’aumento, 3 mesi dopo tale aumento e, successivamente, a intervalli periodici (ad esempio ogni 6 mesi) nel corso del primo anno di trattamento. Particolare attenzione va prestata ai pazienti che sviluppino livelli di transaminasi elevati: in tali pazienti, le misurazioni vanno prontamente ripetute e poi effettuate con maggiore frequenza. Se i livelli delle transaminasi mostrano un progressivo aumento, soprattutto se questi si elevano fino a 3 x ULN e sono persistenti, la simvastatina va interrotta. Da notare che le ALT possono essere rilasciate dai muscoli, quindi l’aumento delle ALT con CK può indurre miopatia (vedere sotto Miopatia/Rabdomiolisi). Ci sono state rare segnalazioni post–marketing di insufficienza epatica fatale e non–fatale in pazienti che assumono statine, tra le quali simvastatina. In caso di danno epatico grave con sintomi clinici e/o iperbilirubinemia o ittero durante il trattamento con simvastatina, la terapia deve essere prontamente interrotta. Se non viene trovata alcuna eziologia alternativa, non riprendere la terapia con simvastatina. Il prodotto va utilizzato con cautela da pazienti che consumano notevoli quantità di alcool. Come nel caso di altri agenti ipolipemizzanti, seguendo la terapia con simvastatina è stato riportato un moderato (<3 x ULN) aumento delle transaminasi. Tali cambiamenti si sono manifestati subito, una volta iniziata la terapia con simvastatina, spesso sono risultati transitori, non sono stati accompagnati da nessuna sintomatologia e non hanno richiesto l’interruzione del trattamento. Diabete mellito Esistono prove che suggeriscono che le statine come classe, aumentano la quantità di glucosio nel sangue e, in alcuni pazienti ad alto rischio di sviluppare diabete, possono causare un livello di iperglicemia per il quale è idonea una cura specifica per il diabete. Tuttavia tale rischio ha meno importanza rispetto alla riduzione del rischio vascolare con le statine, quindi non deve rappresentare un motivo per interrompere tale trattamento. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno da 5,6 a 6,9 mmol/l, IMC [indice di massa corporea] > 30 kg/m², aumento dei trigliceridi, ipertensione) devono essere monitorati sotto il profilo clinico e biochimico, in base alle linee guida nazionali. Malattia polmonare interstiziale Sono stati segnalati casi di malattia polmonare interstiziale con alcune statine, compresa la simvastatina, in particolare con la terapia a lungo termine (vedere il paragrafo 4.8). La manifestazione di tale patologia può includere dispnea, tosse non produttiva e peggioramento delle condizioni di salute generali (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se c’è il sospetto che un paziente abbia sviluppato la malattia polmonare interstiziale, si deve interrompere la terapia con statine. Ridotta funzione delle proteine di trasporto La ridotta funzione delle proteine epatiche di trasporto OATP può aumentare l’esposizione sistemica di simvastatina e accrescere il rischio di miopatia e rabdomiolisi. Una ridotta funzionalità può verificarsi come risultato di inibizione dovuta a farmaci interagenti (es. ciclosporina) sia in pazienti portatori del genotipo SLCO1B1 c.521T > C. I pazienti portatori dell’allele del gene SLCO1B1 (c.521T > C) che codifica per una proteina OATP1B1 meno attiva hanno un’aumentata esposizione sistemica a simvastatina e un maggior rischio di miopatia. Il rischio di miopatia correlato a un alto dosaggio (80 mg) di simvastatina è di circa 1% in generale, senza test genetici. Sulla base dei risultati dello studio SEARCH, i portatori dell’allele omozigote C (chiamato anche CC) trattati con 80 mg hanno un rischio del 15% di sviluppare miopatia entro un anno, mentre il rischio nei portatori eterozigoti dell’allele C (CT) è del 1,5%. Il rischio relativo è 0.3% in pazienti con il genotipo più comune (TT) (vedere paragrafo 5.2). Ove disponibile, la genotipizzazione per la presenza dell’allele C dovrebbe essere considerata come parte della valutazione rischio–beneficio prima di prescrivere 80 mg di simvastatina a singoli pazienti e le alte dosi, in quelli in cui si riscontra il genotipo CC dovrebbero essere evitate. Tuttavia, l’assenza di questo gene nella genotipizzazione non esclude che possa svilupparsi miopatia. Popolazione pediatrica (10 – 17 anni) La sicurezza e l’efficacia della simvastatina in pazienti di età compresa tra i 10 e i 17 anni, con ipercolesterolemia familiare eterozigote, sono state valutate in uno studio clinico controllato su adolescenti in stadio di Tanner II e stadi superiori, e ragazze in post–menarca da almeno un anno. I pazienti trattati con simvastatina generalmente hanno avuto un profilo di esperienze avverse simile a quello dei pazienti trattati con il placebo. Dosi superiori a 40 mg non sono state studiate in questa popolazione. In questo studio controllato limitato, non è stato osservato un effetto visibile sulla crescita o la maturazione sessuale nei ragazzi e nelle ragazze adolescenti o sulla lunghezza del ciclo mestruale delle ragazze. (Vedere i paragrafi 4.2, 4.8 e 5.1). Durante la terapia con simvastatina le adolescenti femmine devono essere consigliate sui metodi contraccettivi appropriati (vedere i paragrafi 4.3 e 4.6). Nei pazienti di età <18 anni, l’efficacia e la sicurezza non sono state studiate per periodi di trattamento di durata >48 settimane e gli effetti a lungo termine sulla maturazione fisica, intellettuale e sessuale sono sconosciuti. Simvastatina non è stata studiata nei pazienti di età inferiore ai 10 anni, né nei bambini in età pre–puberale e nelle ragazze pre–menarca. Eccipenti Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp–lattasi o da malassorbimento di glucosio–galattosio non devono assumere questo medicinale.

Studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti. Interazioni farmacodinamiche Interazioni con farmaci ipolipemizzanti che possono causare miopatia quando somministrati da soli Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, risulta incrementato in caso di assunzione contemporanea di fibrati. Inoltre, esiste un’interazione di carattere farmacocinetico con il gemfibrozil che si traduce in un aumento dei livelli plasmatici di simvastatina (vedere sotto Interazioni farmacocinetiche e i paragrafi 4.3 e 4.4). Quando la simvastatina ed il fenofibrato vengano assunti contemporaneamente, non ci sono evidenze che il rischio di miopatia superi il totale dei rischi individuali di ciascun agente. Non sono disponibili adeguati dati di farmacovigilanza e di farmacocinetica per gli altri fibrati. Rari casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati con l’assunzione concomitante di simvastatina e dosi ipolipemizzanti (≥ 1 g/die) di niacina (vedere il paragrafo 4.4). Interazioni farmacocinetiche Le raccomandazioni circa la prescrizione di medicinali che possono interagire sono sintetizzate nella tabella sottostante (ulteriori informazioni sono fornite nel testo; vedere anche paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4) Interazioni con medicinali associate ad un aumentato rischio di miopatia/rabdomiolisi

Agenti che possono interagire	Raccomandazioni circa la prescrizione
Potenti inibitori del CYP3A4, per es.:	Controindicati con simvastatina
Itraconazolo
Ketoconazolo
Posaconazolo
Voriconazolo
Eritromicina
Claritromicina
Telitromicina
Inibitori dell’HIV proteasi (es. nelfinavir)
Boceprivir
Telaprevir
Nefazodone
Ciclosporina
Danazolo
Gemfibrozil
Altri fibrati (eccetto fenofibrato)	Non superare la dose di 10 mg di simvastatina al giorno
Acido fusidico	Non raccomandato con simvastatina
Niacina (acido nicotinico) (≥ 1g/die)	Non raccomandato con simvastatina in pazienti asiatici
Amiodarone	Non superare la dose di 20 mg di simvastatina al giorno
Amlodipina
Verapamil
Diltiazem
Succo di pompelmo	Evitare l’assunzione di succo di pompelmo durante la terapia con simvastatina

Effetti di altri medicinali sulla simvastatina Interazioni che coinvolgono gli inibitori del CYP3A4 La simvastatina è un substrato del citocromo P450 3A4. Potenti inibitori del citocromo P450 3A4 aumentano il rischio di miopatia e rabdomiolisi incrementando la concentrazione di attività inibitoria dell’HMG–CoA reduttasi nel plasma in corso di terapia con la simvastatina. Tali inibitori includono itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori dell’HIV proteasi (es. nelfinavir) boceprevir, telaprevir,e nefazodone. L’assunzione contemporanea di itraconazolo aumenta di più di 10 volte l’esposizione all’acido simvastatinico (il metabolita attivo beta–idrossiacido). La telitromicina aumenta di 11 volte l’esposizione all’acido simvastatinico. L’associazione con itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori dell’HIV proteasi (es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone è controindicata, così come anche l’associazione con gemfibrozil, ciclosporina e danazolo (vedere paragrafo 4.3). Se il trattamento con potenti inibitori del CYP3A4 (agenti che aumentano l’AUC di circa 5 volte o più) è inevitabile, la terapia con simvastatina deve essere sospesa (e deve essere valutato l’uso di un’altra statina) durante il trattamento. Occorre prestare cautela nei casi di associazione tra la simvastatina ed altri inibitori del CYP3A4 meno potenti: fluconazolo, verapamil, diltiazem (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Fluconazolo Sono stati segnalati rari casi di rabdomiolisi associata alla somministrazione concomitante di simvastatina e fluconazolo (vedere paragrafo 4.4). Ciclosporina Il rischio di miopatia/rabdomiolisi risulta incrementato dall’assunzione contemporanea di ciclosporina con simvastatina, quindi l’uso di ciclosporina è controindicato (vedere i paragrafi 4.3 e 4.4). Anche se il meccanismo non è del tutto chiaro, è stato dimostrato che la ciclosporina incrementa l’AUC degli inibitori del HMG–CoA reduttasi. L’incremento nell’AUC per l’acido simvastatinico è dovuto presumibilmente, in parte, all’inibizione del CYP3A4. Danazolo Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato dalla concomitante somministrazione di danazolo con simvastatina, quindi l’uso di danazolo è controindicato (vedere paragrafi 4.3 e 4.4) Gemfibrozil Il gemfibrozil aumenta di 1,9 volte l’AUC dell’acido simvastatinico, probabilmente a causa dell’inibizione della via dell’acido glucuronico (vedere i paragrafi 4.3 e 4.4). È controindicata la contemporanea somministrazione con gemfibrozil. Acido fusidico Il rischio di miopatia inclusa la rabdomiolisi può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico per via sistemica con statine. La co–somministrazione di questa combinazione può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di entrambi gli agenti. Il meccanismo di questa interazione (sia essa di farmacodinamica o di farmacocinetica, o di entrambe) è ancora sconosciuto. Ci sono state segnalazioni di rabdomiolisi (tra cui alcuni decessi) in pazienti che ricevevano questa combinazione. Se è necessario il trattamento con acido fusidico, il trattamento con simvastatina deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico (vedere paragrafo 4.4). Amiodarone Il rischio di miopatia e rabdomiolisi risulta incrementato dall’assunzione contemporanea di amiodarone e simvastatina (vedere il paragrafo 4.4). In uno studio clinico, la miopatia è stata riportata dal 6% dei pazienti trattati con simvastatina 80 mg ed amiodarone. Pertanto, la dose di simvastatina non deve superare i 20 mg/die nei pazienti in terapia concomitante con amiodarone. Calcio–antagonisti • Verapamil Il rischio di miopatia e rabdomiolisi risulta incrementato con la somministrazione concomitante di verapamil e simvastatina 40 mg o 80 mg (vedere il paragrafo 4.4). In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante con verapamil ha evidenziato un aumento di 2,3 volte dell’esposizione al metabolita acido della simvastatina, presumibilmente dovuto in parte all’inibizione del CYP3A4. Pertanto la dose di simvastatina non deve superare 20 mg/die nei pazienti cui viene somministrata una terapia concomitante con verapamil. • Diltiazem Il rischio di miopatia e rabdomiolisi risulta incrementato con la somministrazione concomitante di diltiazem e simvastatina 80 mg (vedere il paragrafo 4.4). In uno studio farmacocinetico, la somministrazione contemporanea di diltiazem ha aumentato di 2,7 volte l’esposizione all’acido simvastatinico, probabilmente a causa dell’inibizione del CYP3A4. Pertanto, il dosaggio di simvastatina non deve superare i 20 mg giornalieri nei pazienti in terapia concomitante con diltiazem. • Amlodipina Per i pazienti trattati in concomitanza con amlodipina e simvastatina c’è un incremento del rischio di miopatia. In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante di amlodipina ha causato un aumento di 1,6 volte dell’esposizione al metabolita acido della simvastatina. Pertanto la dose di simvastatina non deve superare 20 mg/die nei pazienti sottoposti a terapia concomitante con amlodipina. Moderati inibitori del CYP3A4 I pazienti che assumono alti medicinali etichettati come inibitori moderati del CYP3A4 contemporaneamente a simvastatina, in particolare ad elevati dosaggi di simvastatina, possono provocare un elevato rischio di miopatia (vedere paragrafo 4.4). Niacina (acido nicotinico) Rari casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati alla somministrazione concomitante di simvastatina e dosi ipolipemizzanti (≥ 1 g/die) di niacina (acido nicotinico). In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante di una dose singola da 2 g di acido nicotinico a rilascio prolungato e simvastatina 20 mg ha causato un aumento moderato dell’AUC della simvastatina e del metabolita acido della simvastatina e delle concentrazioni plasmatiche C_max del metabolita acido della simvastatina. Succo di pompelmo Il succo di pompelmo inibisce il citocromo P450 3A4. L’assunzione concomitante di notevoli quantità (più di un litro al giorno) di succo di pompelmo e di simvastatina aumenta di 7 volte l’esposizione all’acido simvastatinico. Anche l’assunzione di 240 ml di succo di pompelmo al mattino e di simvastatina alla sera aumenta di 1,9 volte tale esposizione. Pertanto, deve essere evitata l’assunzione di succo di pompelmo durante la terapia con simvastatina. Colchicina Sono stati segnalati casi di miopatia e rabdomiolisi con la somministrazione concomitante di colchicina e simvastatina in pazienti con insufficienza renale. Si raccomanda un attento monitoraggio clinico dei pazienti che assumono questa combinazione di medicinali. Rifampicina Poiché la rifampicina è un induttore del citocromo P4503A4, nei pazienti in terapia a lungo termine con rifampicina (ad esempio il trattamento della tubercolosi) in concomitanza con la simvastatina devono essere monitorati i loro livelli di colesterolo plasmatico. In uno studio farmacocinetico in volontari sani, l’area sotto la curva di concentrazione plasmatica (AUC) per l’acido simvastatinico è diminuita del 93% con la somministrazione concomitante di rifampicina. Effetti della simvastatina sulla farmacocinetica di altri medicinali La simvastatina non ha un effetto inibitorio sul citocromo P450 3A4. Pertanto, non è attesa un’azione della simvastatina sulle concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate attraverso il citocromo P450 3A4. Anticoagulanti orali In due studi clinici, uno su volontari sani e l’altro su pazienti ipercolesterolemici, simvastatina 20–40 mg/die ha determinato un modesto potenziamento dell’effetto degli anticoagulanti cumarinici: il tempo di protrombina, espresso come rapporto internazionale normalizzato (INR), è aumentato rispetto al basale di 1,7–1,8 e di 2,6–3,4 nei volontari sani e nei pazienti ipercolesterolemici, rispettivamente. Sono stati riportati casi molto rari di aumento dell’indice INR. Nei pazienti che assumono anticoagulanti cumarinici, occorre determinare il tempo di protrombina prima di iniziare ad assumere la simvastatina e, durante il periodo iniziale di terapia, con una frequenza tale da assicurarsi che non si verifichino alterazioni significative del tempo di protrombina. Una volta documentata la stabilità del tempo di protrombina, l’esame potrà essere effettuato con la periodicità raccomandata di solito nei pazienti trattati con anticoagulanti cumarinici. La stessa procedura deve essere ripetuta nel caso si modifichi il dosaggio o si sospenda la somministrazione di simvastatina. Nei pazienti non in trattamento con anticoagulanti, la terapia con simvastatina non è stata associata a sanguinamenti o a variazioni del tempo di protrombina.

La frequenza dei seguenti effetti avversi segnalati nel corso di studi clinici e/o dell’uso post–marketing, è classificata sulla base di una valutazione del loro grado di incidenza in studi clinici su vasta scala, a lungo termine, controllati con placebo, inclusi gli studi HPS e 4S con 20.536 e 4.444 pazienti rispettivamente (vedere paragrafo 5.1). Per quanto riguarda lo studio HPS sono stati registrati unicamente gli effetti indesiderati gravi, così come i casi di mialgia e di aumento delle transaminasi sieriche e dei livelli di CK. Per quanto riguarda invece lo studio 4S, sono stati registrati tutti gli effetti indesiderati elencati in seguito. Se il grado di incidenza degli effetti indesiderati legati alla simvastatina, in queste sperimentazioni, è risultato inferiore o simile a quello del placebo, ed erano presenti simili rapporti spontanei di eventi ragionevolmente collegati, tali effetti indesiderati sono stati catalogati come âE.£rariâE._. Nello studio HPS (vedere paragrafo 5.1) che ha coinvolto 20.536 pazienti trattati con 40 mg/die di simvastatina (n=10.269) o placebo (n=10.267), i profili di sicurezza sono risultati paragonabili fra pazienti trattati con simvastatina 40 mg e pazienti trattati con placebo nei 5 anni di durata media dello studio. La percentuale di interruzioni del trattamento a causa degli effetti indesiderati è risultata simile (4,8% nei pazienti trattati con simvastatina 40 mg contro il 5,1% nei pazienti trattati con placebo). L’incidenza di miopatia è risultata <0,1 % nei pazienti trattati con simvastatina 40 mg. Nello 0,21% (n = 21) dei pazienti trattati con simvastatina 40 mg e nello 0,09% (n = 9) dei pazienti trattati con placebo si è manifestato un aumento delle transaminasi (>3 x ULN confermata nel test ripetuto). La frequenza degli effetti indesiderati è stata classificata come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/1.000), non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico	Raro: anemia
Disturbi psichiatrici	Molto raro: insonnia
	Non nota: depressione
Patologie del sistema nervoso	Raro: cefalea, parestesia, capogiro, neuropatia periferica
	Molto raro: compromissione della memoria*
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Non nota: patologia interstiziale polmonare (vedere paragrafo 4.4)
Patologie gastrointestinali	Raro: stipsi, dolore addominale, meteorismo, dispepsia, diarrea, nausea, vomito, pancreatite
Patologie epatobiliari	Raro: epatite/ittero.
	Molto raro: insufficienza epatica fatale e non fatale
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Raro: eruzione cutanea, prurito, alopecia
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Raro: miopatia* (inclusa miosite), rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta (vedere paragrafo 4.4), mialgia, crampi muscolari.
	Non nota: tendinopatia, talvolta complicata da rottura, miopatia necrotizzante immuno–mediata (vedere paragrafo 4.4)
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella	Non nota: disfunzione erettile
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Raro: astenia, sindrome da ipersensibilità***
Esami diagnostici	Raro: aumenti delle transaminasi sieriche (alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi, gamma–glutamil transpeptidasi) (vedere paragrafo 4.4 Effetti epatici), aumenti della fosfatasi alcalina e aumenti dei livelli della CK sierica (vedere paragrafo 4.4)****

* Sono state riportate rare segnalazioni post–marketing di compromissione cognitiva (per es. perdita della memoria, dimenticanza, amnesia, compromissione della memoria, confusione) associata con l’uso di statina, inclusa simvastatina. Le segnalazioni sono state generalmente non serie, e reversibili dopo l’interruzione della terapia con statina, con tempi variabili per l’insorgenza dei sintomi (da 1 giorno ad anni) e la risoluzione dei sintomi (mediana di 3 settimane). ** in uno studio clinico, si è verificata comunemente miopatia in pazienti trattati con simvastatina 80 mg al giorno in confronto a quelli trattati con 20 mg al giorno (1.0% vs 0.02% rispettivamente) (vedere paragrafo 4.4 e 4.5) *** È stata segnalata raramente un’apparente sindrome di ipersensibilità, associata ad alcuni dei seguenti sintomi: angioedema, sindrome tipo lupus eritematoso, polimialgia reumatica, dermatomiosite, vasculite, trombocitopenia, eosinofilia, aumento della VES, artrite ed artralgia, orticaria, fotosensibilità, febbre, vampate, dispnea e senso di malessere. **** Sono stati riportati con le statine, tra cui la simvastatina, aumenti dei livelli di glicemia a digiuno e HbA1c I seguenti ulteriori effetti indesiderati sono stati riportati con alcune statine: – Disturbi del sonno, inclusi incubi – Disfunzione sessuale – Diabete mellito: la frequenza dipende dalla presenza o l’assenza dei fattori di rischio (glucosio nel sangue a digiuno ≥ 5,6 mmol/l, IMC [indice di massa corporea] > 30 kg/m², aumento dei trigliceridi, anamnesi di ipertensione) Bambini e adolescenti (10–17 anni di età) In uno studio di 48 settimane condotto su bambini e adolescenti (ragazzi in stadio di Tanner II e stadi superiori e ragazze in post–menarca da almeno un anno) di età compresa tra 10 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote (n = 175), il profilo di sicurezza e tollerabilità del gruppo trattato con simvastatina è stato generalmente simile a quello del gruppo trattato con placebo. Gli effetti a lungo termine sulla maturazione fisica, intellettuale e sessuale sono sconosciuti. Non sono al momento disponibili dati sufficienti oltre l’anno di trattamento (vedere i paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

Gravidanza La simvastatina è controindicata durante la gravidanza (vedere il paragrafo 4.3). La sicurezza del prodotto nelle donne in gravidanza non è stata stabilita. Non sono stati condotti studi clinici controllati con simvastatina in donne in gravidanza. Sono stati segnalati rari casi di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina agli inibitori dell’HMG–CoA reduttasi. Tuttavia, in un’analisi prospettica di circa 200 gravidanze, esposte nel corso del primo trimestre alla simvastatina o ad altro inibitore dell’HMG–CoA reduttasi strettamente correlato, l’incidenza di anomalie congenite è risultata paragonabile a quella osservata nella popolazione generale. Il numero di queste gravidanze è stato statisticamente sufficiente ad escludere un incremento di 2,5 volte o maggiore delle anomalie congenite, rispetto all’incidenza di base. Sebbene se non ci sono evidenze che l’incidenza delle anomalie congenite nei figli di pazienti trattati con simvastatina o altri inibitori dell’HMG–CoA reduttasi strettamente correlati differisca da quella osservata nella popolazione generale, il trattamento della madre con simvastatina può ridurre i livelli fetali di mevalonato che è un precursore della biosintesi del colesterolo. L’aterosclerosi è un processo cronico e, solitamente, l’interruzione nell’assunzione di farmaci ipolipemizzanti in gravidanza ha un impatto minimo sul rischio a lungo termine associato all’ipercolesterolemia primaria. Per tali motivi, la simvastatina non deve essere assunta da donne in gravidanza, che stiano pianificando una gravidanza o che sospettino una gravidanza. Il trattamento con simvastatina deve essere sospeso per tutta la durata della gravidanza o finchè non sia stato accertato che la donna non è incinta (Vedere i paragrafi 4.3 e 5.3). Allattamento Non è noto se la simvastatina o i suoi metaboliti vengano escreti nel latte materno. Poiché molti farmaci vengono escreti nel latte materno e data la potenzialità di reazioni avverse serie causate dalla simvastatina, le donne che assumono simvastastina non devono allattare i propri figli (vedere il paragrafo 4.3).

Blister: Non conservare a temperatura superiore ai 30° C. Conservare i blister nella confezione originale per tenerli al riparo dalla luce. Flacone: Non conservare a temperatura superiore ai 30° C. Conservare nella confezione originale per tenerlo al riparo dalla luce.

Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg, 20 mg o 40 mg di simvastatina. Eccipienti con effetto noto: Lattosio monoidrato SIMVASTATINA HEXAL 10 mg compresse rivestite con film: 95,2 mg di lattosio monoidrato SIMVASTATINA HEXAL 20 mg compresse rivestite con film: 61,25 mg di lattosio monoidrato SIMVASTATINA HEXAL 40 mg compresse rivestite con film: 122,50 mg di lattosio monoidrato Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.

Nucleo della compressa per 10 mg: amido pregelatinizzato, lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, butilidrossianisolo (E320), acido ascorbico (E300), acido citrico monoidrato (E330), magnesio stearato. Nucleo della compressa per 20 mg e 40 mg: amido pregelatinizzato, lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, butilidrossianisolo (E320), acido citrico monoidrato (E330), magnesio stearato. Rivestimento: ipromellosa, talco, titanio diossido (E171). in aggiunta in Simvastatina Hexal 10–20 mg compresse rivestite con film: Ferro ossido rosso (E172), Ferro ossido giallo (E172). in aggiunta in Simvastatina Hexal 40 mg compresse rivestite con film: Ferro ossido rosso (E172)

Fino ad oggi, sono stati segnalati un numero limitato di casi di sovradosaggio; la massima dose assunta è stata 3,6 g. Tutti i pazienti si sono ristabilizzati senza conseguenze. Non vi è un trattamento specifico in caso di sovradosaggio. In questo caso, devono essere adottate misure sintomatiche e di supporto.