Rozeiond 20 mg/10 mg compresse rivestite con film 30 compresse rivestite con film blister opa/al/pvc-al

Posologia Il paziente deve seguire un’appropriata dieta povera di grassi e continuare questo regime durante il trattamento con ROZEIOND. ROZEIOND può essere somministrato nell'intervallo di dosaggio da 10/10 mg a 20/10 mg. La dose raccomandata è una compressa rivestita con film al giorno del dosaggio indicato, con o senza cibo. ROZEIOND non è adatto per la terapia iniziale. L’inizio del trattamento o l’aggiustamento della dose (se necessario) deve essere compiuto solo con i monocomponenti e dopo aver stabilito le dosi opportune è possibile il passaggio all’ associazione fissa della concentrazione appropriata. Il trattamento deve essere individualizzato in base ai livelli lipidici target, l'obiettivo raccomandato della terapia e la risposta del paziente. Se necessario, può essere effettuato un aggiustamento della dose dopo 4 settimane. ROZEIOND 10 mg/10 mg non è indicato per quei pazienti che richiedono un dosaggio di 20 mg di rosuvastatina. ROZEIOND deve essere preso o ≥2 ore prima o ≥4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante di acidi biliari. Popolazione Pediatrica La sicurezza e l’efficacia di ROZEIOND nei soggetti di età inferiore ai 18 anni non è stata ancora stabilita. I dati al momento disponibili sono descritti nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2 ma non può essere fornita alcuna raccomandazione riguardante la posologia. Uso negli Anziani Nei pazienti sopra i 70 anni è raccomandata una dose iniziale di 5 mg di rosuvastatina (vedere paragrafo 4.4). La combinazione non è adatta per una terapia iniziale. L’inizio del trattamento o l’aggiustamento della dose, se necessari, devono essere compiuti con monocomponenti e, dopo aver stabilito le opportune dosi, è possibile il passaggio all’ associazione fissa della concentrazione appropriata. Dosaggio nei pazienti con insufficienza renale Non risulta necessario un aggiustamento di dosaggio nei pazienti con un lieve danno renale. La dose iniziale raccomandata è di 5 mg di rosuvastatina in pazienti con un moderato danno renale (clearance della creatinina <60 ml/min). L’associazione fissa non è adatta per una terapia iniziale. L’inizio del trattamento deve essere compiuto con i monocomponenti e, dopo aver stabilito le opportune dosi, è possibile il passaggio all’ associazione fissa della concentrazione appropriata. L’uso di rosuvastatina in pazienti con grave danno renale è controindicato a qualunque dosaggio (vedere paragrafi 4.3 e 5.2). Dosaggio in pazienti con compromissione epatica Non è richiesto alcun aggiustamento di dosaggio nei pazienti con lieve insufficienza epatica (punteggio secondo Child Pugh da 5 a 6). Il trattamento con ROZEIOND non è raccomandato nei pazienti con disfunzione epatica moderata (punteggio Child Pugh da 7 a 9) o grave (punteggio Child Pugh >9), (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). ROZEIOND è controindicato nei pazienti con malattie epatiche attive (vedere paragrafo 4.3). Razza Un’incrementata esposizione sistemica di rosuvastatina è stata osservata in soggetti asiatici (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). La dose iniziale raccomandata è di 5 mg di rosuvastatina per i pazienti con ascendenza asiatica. L’associazione fissa non è adatta per la terapia iniziale. L’inizio del trattamento deve essere compiuto con i monocomponenti e, dopo aver stabilito le opportune dosi, è possibile il passaggio all’ associazione fissa della concentrazione appropriata. Polimorfismi genetici Sono note tipologie specifiche di polimorfismo genetico che possono portare a un incremento dell’esposizione alla rosuvastatina (vedere paragrafo 5.2). Per i pazienti che presentano questo polimorfismo è raccomandata una dose giornaliera più bassa. Dosaggio nei pazienti con fattori che predispongono alla miopatia La dose iniziale raccomandata in pazienti con fattori che predispongono alla miopatia è di 5 mg di rosuvastatina (vedere paragrafo 4.4). L’associazione fissa non è adatta per una terapia iniziale. L’inizio del trattamento deve essere compiuto con i monocomponenti e, dopo aver stabilito le opportune dosi, è possibile il passaggio all’ associazione fissa della concentrazione appropriata. Terapia concomitante La rosuvastatina è un substrato per varie proteine di trasporto (per esempio OATP1B1 e BCRP). Il rischio di miopatia (inclusa la rabdomiolisi) aumenta quando ROZEIOND è somministrato in concomitanza con alcuni medicinali che possono aumentare la concentrazione plasmatica di rosuvastatina a causa dell’interazioni con le proteine di trasporto (per esempio la ciclosporina ed alcuni inibitori proteici, incluse le combinazioni di ritonavir con atazanavir, lopinavir e/o tipranavir; vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Ove è possibile, devono essere considerate altre terapie alternative, e, se necessario, interruzioni temporanee della terapia con ROZEIOND. Nelle situazioni in cui la co- somministrazione di questi medicinali con ROZEIOND sia inevitabile, i benefici e i rischi di questo trattamento concomitante e l’aggiustamento delle dosi di rosuvastatina devono essere attentamente considerati (vedere paragrafo 4.5). Modo di somministrazione Uso orale ROZEIOND deve essere assunto una volta al giorno allo stesso orario a stomaco pieno o vuoto. La compressa rivestita con film deve essere inghiottita intera con un bicchiere d’acqua.

ROZEIOND è controindicato: - nei pazienti con ipersensibilità ai principi attivi (rosuvastatina, ezetimibe) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. - in pazienti con malattie epatiche attive, tra cui inspiegati e persistenti aumenti delle transaminasi sieriche e ogni altro aumento di transaminasi sieriche che ecceda di tre volte il normale limite superiore (ULN) (vedere paragrafo 4.4). - durante la gravidanza o l’allattamento e nelle donne in età fertile che non usano le misure contraccettive appropriate. - in pazienti con danno renale grave (clearance della creatina <30 ml/min) (vedere paragrafo 5.2). - in pazienti affetti da miopatia (vedere paragrafo 4.4). - in pazienti che assumono in concomitanza la ciclosporina (vedere paragrafo 4.5).

Effetti muscolo scheletrici Sono stati segnalati effetti indesiderati muscolo scheletrici come mialgia, miopatia e, raramente rabdomiolisi in pazienti trattati con rosuvastatina con tutte le dosi, e in particolare con dosi superiori a 20 mg. Casi di miopatia e rabdomiolisi sono stati riportati anche con ezetimibe nella fase post-marketing. In ogni caso, la rabdomiolisi è stata segnalata molto raramente con l’utilizzo di ezetimibe in monoterapia e con l’aggiunta di ezetimibe ad altri agenti noti per aumentare il rischio di rabdomiolisi. Se si sospetta un caso di miopatia in base a sintomi muscolari o essa viene confermata dai livelli di creatina chinasi, l’ezetimibe, qualunque statina e qualunque agente conosciuto per essere associato ad alti rischi di rabdomiolisi che il paziente sta assumendo in concomitanza, deve essere interrotto immediatamente. I pazienti devono essere invitati a riportare prontamente qualunque dolore muscolare inspiegabile, indolenzimento o debolezza (vedere paragrafo 4.8). Effetti epatici In studi clinici di co-somministrazione controllati condotti in pazienti che ricevono ezetimibe con una statina sono stati segnalati aumenti consecutivi delle transaminasi (≥3X il normale limite superiore [ULN]). Si raccomanda di eseguire un test per le funzioni epatiche 3 mesi dopo l’inizio del trattamento con rosuvastatina. Il trattamento con la rosuvastatina deve essere interrotto o la dose deve essere ridotta se il livello delle transaminasi sieriche risulta essere 3 volte maggiore il normale limite superiore. Nei pazienti con ipercolesterolemia secondaria, causata da ipotiroidismo o sindrome nefrosica, la patologia primaria deve essere trattata prima di iniziare la terapia con ROZEIOND. A causa degli effetti non noti relativi all’aumento dell’esposizione all’ ezetimibe, ROZEIOND non è raccomandato nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave (vedere paragrafo 5.2). Malattie Epatiche e Alcol ROZEIOND deve essere utilizzato con cautela in pazienti che consumano eccessive quantità di alcol e/o hanno un’anamnesi di malattie epatiche. Effetti renali In pazienti trattati con dosi più elevate di rosuvastatina, in particolare da 40 mg, è stata osservata proteinuria, per lo più tubulare in origine, rilevata da test con strisce reattive (dipstick), e che nella maggior parte dei casi è stata transiente o intermittente. La proteinuria non sembra essere predittiva di malattie renali acute o progressive (vedere paragrafo 4.8). Misure della Creatina Chinasi La Creatina Chinasi (CK) non deve essere misurata in seguito a intenso esercizio fisico o in presenza di una possibile altra causa di aumento della CK, che possa confondere l’interpretazione dei risultati. Se i livelli di CK sono significativamente alti al valore basale (>5xULN), deve essere eseguito un test di conferma entro 5-7 giorni. Se il test conferma un valore basale di CK 5xULN, il trattamento non deve essere iniziato. Prima del trattamento ROZEIOND, come altri inibitori della HMG CoA reduttasi, deve essere prescritto con cautela in pazienti con fattori che predispongono alla miopatia ed alla rabdomiolisi. Questi fattori includono: - danno renale - ipotiroidismo - storia personale o familiare di disordini muscolari ereditari - precedente storia di tossicità muscolare con un altro inibitore della HMG- CoA reduttasi o con fibrati - abuso di alcol - età superiore ai 70 anni - situazioni in cui potrebbe verificarsi un aumento nei livelli del plasma (vedere paragrafo 5.2) - uso concomitante di fibrati In questi pazienti il rischio di trattamento deve essere considerato in relazione ai possibili benefici e si raccomanda il monitoraggio clinico. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (> 5xULN) il trattamento non deve essere iniziato. Durante il trattamento I pazienti devono immediatamente riportare qualsiasi dolore muscolare inspiegabile, debolezza o crampi, in particolare se associati a malessere e febbre. In questi pazienti è necessario misurare i livelli di CK e la terapia deve essere interrotta se i livelli di CK risultassero marcatamente elevati (< 5xULN) o i sintomi muscolari fossero acuti e causassero disagio giornaliero (anche se i livelli di CK fossero <5xULN). Il monitoraggio di routine dei livelli di CK nei pazienti asintomatici non è garantito. Sono molto rari i casi di una miopatia necrotizzante mediata dal sistema immunitario (IMNM) durante o dopo il trattamento con statine, tra cui la rosuvastatina. L’IMNM è clinicamente caratterizzata da debolezza muscolare prossimale e da elevati livelli sierici di creatina chinasi, che persistono nonostante l’interruzione del trattamento della statina. Negli studi clinici non è stato riscontrato un aumento degli effetti muscolo scheletrici in un piccolo numero di pazienti trattati con rosuvastatina e con terapia concomitante. In ogni caso, un aumento nell’incidenza della miosite e della miopatia è stato riscontrato nei pazienti che ricevevano altri inibitori della HMG-CoA reduttasi insieme ai derivati dell’acido fibrico tra cui gemfibrozil, ciclosporina, acido nicotinico, antifungini azolici, inibitori di proteasi e antibiotici macrolidi. Gemfibrozil aumenta il rischio di miopatia quando somministrato con inibitori della HMG-CoA reduttasi. Pertanto, la combinazione di ROZEIOND con Gemfibrozil non è raccomandata. Il beneficio di ulteriori alterazioni dei livelli lipidici attraverso l’uso combinato di ROZEIOND con i fibrati o la niacina deve essere attentamente considerato in relazione ai potenziali rischi associati a queste combinazioni. ROZEIOND non deve essere utilizzato nei pazienti con una condizione acuta e seria che suggerisca miopatia o che predisponga allo sviluppo di un'insufficienza renale secondaria fino alla rabdomiolisi (per esempio setticemia, ipotensione, interventi chirurgici rilevanti, traumi, gravi disordini metabolici, endocrini ed elettrolitici; o convulsioni non controllate). Acido fusidico ROZEIOND non deve essere co-somministrato insieme a formulazioni sistemiche di acido fusidico o entro 7 giorni dall’interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti in cui l’uso di acido fusidico è considerato essenziale, il trattamento a base di statina deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni fatali) in pazienti trattati con acido fusidico e in associazione con statine (vedere paragrafo 4.5). Al paziente deve essere raccomandato di rivolgersi immediatamente al medico in caso di sintomi di debolezza, dolore o dolorabilità muscolare. La terapia a base di statina può essere reintrodotta sette giorni dopo l’ultima dose di acido fusidico. In circostanze eccezionali, laddove sia necessaria una terapia prolungata a base di acido fusidico sistemico, ad esempio, per il trattamento di infezioni gravi, la necessità di somministrare ROZEIOND in concomitanza con acido fusidico sarà presa in considerazione esclusivamente caso per caso e sotto stretto controllo medico. Inibitori di proteasi Un aumento dell’esposizione sistemica alla rosuvastatina è stata osservata in soggetti a cui era stata somministrata la rosuvastatina in concomitanza con vari inibitori di proteasi in combinazione con ritonavir. È necessario considerare sia il beneficio della riduzione dei lipidi tramite l’uso di ROZEIOND nei pazienti affetti da HIV trattati con inibitori delle proteasi, sia la possibilità di un aumento delle concentrazioni plasmatiche della rosuvastatina all’inizio del trattamento e nella fase di aggiustamento della dose nei pazienti trattati con inibitori di proteasi. L’uso concomitante con alcuni inibitori di proteasi non è raccomandato a meno che la dose di ROZEIOND non sia aggiustata (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Fibrati La sicurezza e l’efficacia di ezetimibe somministrata con fibrati non sono state stabilite. Se si sospetta colelitiasi nei pazienti trattati con ROZEIOND e fenofibrato, si consigliano ulteriori analisi alla colecisti e l’interruzione della terapia (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Anticoagulanti Se ROZEIOND è aggiunto a warfarin, ad un altro anticoagulante cumarinico, o a fluindione, l’Indice Internazionale Normalizzato (INR) deve essere appropriatamente monitorato (vedere paragrafo 4.5). Ciclosporina: vedere paragrafi 4.3 e 4.5. Razza Studi farmacocinetici sulla rosuvastatina mostrano un aumento nell’esposizione di soggetti asiatici rispetto ai caucasici (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Malattia Polmonare Interstiziale Sono stati riportati casi eccezionali di malattie polmonari interstiziali con alcune statine, specialmente durante terapie polmonari a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). Questa malattia si può manifestare con dispnea, tosse non produttiva e deterioramento della salute generale (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato una malattia polmonare interstiziale, la terapia con la statina deve essere interrotta. Diabete Mellito Alcune evidenze cliniche suggeriscono che le statine come classe di farmaci aumentano il glucosio nel sangue, e in alcuni pazienti ad alto rischio di sviluppare diabete possono indurre un livello di iperglicemia che richieda un trattamento clinico appropriato per il diabete. In ogni caso, questo rischio è compensato dalla riduzione del rischio vascolare con le statine, e perciò non dovrebbe essere considerato come una ragione per interrompere il trattamento con le statine. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno da 5,6 a 6,9 mmol/l, BMI>30 kg/m², trigliceridi aumentati, ipertensione) devono essere clinicamente e biochimicamente monitorati secondo le linee guida nazionali. Nello studio JUPITER la frequenza complessiva di diabete mellito riportata è stata di 2,8% per la rosuvastatina e 2,3% per il placebo, per lo più in pazienti con glicemia a digiuno da 5,6 a 6,9 mmol/l. Popolazione Pediatrica La sicurezza e l’efficacia di ROZEIOND nei ragazzi al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite, perciò il suo uso non è raccomandato in questo gruppo di pazienti.

Controindicazioni Ciclosporina: Durante il trattamento concomitante di rosuvastatina e ciclosporina, i valori AUC di rosuvastatina sono stati in media 7 volte più alti di quelli osservati in volontari sani (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione concomitante non ha influito sulle concentrazioni plasmatiche di ciclosporina. La co-somministrazione di ROZEIOND con ciclosporina è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Durante uno studio condotto su otto pazienti sottoposti a trapianto renale, con una clearance della creatinina > a 50 ml/min in trattamento con una dose stabile di ciclosporina, una singola dose di ezetimibe da 10 mg ha determinato un incremento di 3,4 volte (range tra 2,3 e 7,9) della AUC media dell'ezetimibe totale rispetto a una popolazione sana di controllo, in trattamento soltanto con ezetimibe, proveniente da un altro studio (n=17). Durante un altro studio, un paziente sottoposto a trapianto renale, con insufficienza renale grave in trattamento con ciclosporina e altri medicinali, ha mostrato un’esposizione 12 volte maggiore dell’ezetimibe totale rispetto ad altri soggetti della popolazione di controllo in trattamento soltanto con ezetimibe. In uno studio incrociato in due fasi su 12 individui sani, una somministrazione quotidiana di 20 mg di ezetimibe per 8 giorni con una singola dose di ciclosporina da 100 mg al settimo giorno ha determinato un aumento medio del 15% della AUC della ciclosporina (range da riduzione del 10% a incremento del 51%) rispetto a una singola dose di 100 mg di ciclosporina assunta da sola. Non è stato condotto alcuno studio controllato sull’effetto della somministrazione concomitante di ezetimibe sull’esposizione alla ciclosporina in pazienti con trapianto renale. Combinazioni non raccomandate Inibitori di Proteasi: Sebbene l’effettivo meccanismo di interazione non sia noto, l’uso concomitante di un inibitore di proteasi può incrementare fortemente l’esposizione alla rosuvastatina (vedere la tabella al paragrafo 4.5). Per esempio, in uno studio farmacocinetico, la co-somministrazione di 10 mg di rosuvastatina ed una combinazione di due inibitori di proteasi (300 mg atazanavir/100 mg ritonavir) in volontari sani è stata associata ad un incremento di 3 e 7 volte rispettivamente dell’AUC e della C_max della rosuvastatina. L’uso concomitante di rosuvastatina e alcune combinazioni di inibitori di proteasi può essere considerato dopo attenta valutazione degli aggiustamenti della dose di rosuvastatina sulla base dell’aumento previsto dell’esposizione alla rosuvastatina stessa (vedere paragrafo 4.2, 4.4 e la Tabella al paragrafo 4.5). L’associazione non è adatta per una terapia iniziale. L’inizio del trattamento o l’aggiustamento del dosaggio, se necessario, devono essere fatti con i monocomponenti e il passaggio all’associazione a dose fissa della concentrazione appropriata è possibile solo dopo aver determinato i dosaggi opportuni. Inibitori dei trasportatori proteici : La rosuvastatina è un substrato per alcune proteine di trasporto, tra cui il trasportatore di anioni organici di assorbimento epatico OATP1B1 e il trasportatore di efflusso BCRP. La somministrazione concomitante di ROZEIOND con medicinali che siano inibitori di questi trasportatori proteici può determinare un aumento nelle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina e un aumento del rischio di miopatia (vedere i paragrafi 4.2, 4.4 e la Tabella al paragrafo 4.5). Gemfibrozil e altri prodotti ipolipemizzanti: L’uso concomitante di rosuvastatina e gemfibrozil ha determinato un aumento di 2 volte della C_max e dell’AUC della rosuvastatina stessa (vedere paragrafo 4.4). La somministrazione concomitante di gemfibrozil ha aumentato in modo modesto le concentrazioni totali di ezetimibe (circa 1,7 volte). Sulla base dei dati di specifici studi di interazione non sono attese interazioni farmacocinetiche rilevanti tra rosuvastatina e fenofibrato, tuttavia può verificarsi un'interazione farmacodinamica. La somministrazione concomitante di fenofibrato ha aumentato in modo modesto le concentrazioni totali di ezetimibe (circa 1,5 volte). Il fenofibrato e altri fibrati aumentano il rischio di miopatia quando somministrati in concomitanza con gli inibitori della HMG-CoA reduttasi, probabilmente perché possono provocare miopatia quando somministrati da soli. Nei pazienti che assumono, fenofibrato e ezetimibe i medici devono tenere in considerazione il possibile rischio di colelitiasi e di patologia della colecisti (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Se si sospetta la colelitiasi in un paziente a cui sono somministrati ezetimibe e fenofibrato, sono indicati ulteriori esami sulla colecisti e il trattamento deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.8). La co-somministrazione di ezetimibe con altri fibrati non è stata studiata. I fibrati possono aumentare l’escrezione di colesterolo nella bile e per questo causare colelitiasi. In studi condotti sugli animali, l’ezetimibe ha indotto un aumento in alcuni casi del colesterolo nella bile della colecisti, ma non in tutte le specie animali (vedere paragrafo 5.3). Il rischio di litogenesi associato all’uso terapeutico di ezetimibe non può essere escluso. Acido fusidico: Il rischio di miopatia compresa rabdomiolisi, può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico sistemico con statine. Il meccanismo di questa interazione (che sia farmacodinamico, farmacocinetico o entrambi non è ancora noto. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni fatali) in pazienti trattati con questa associazione. Se il trattamento con acido fusidico per via sistemica è necessario, il trattamento con rosuvastatina deve essere interrotto per l’intera durata del trattamento con acido fusidico. Vedere anche paragrafo 4.4. Altre Interazioni Antiacido: La co-somministrazione di rosuvastatina con una sospensione di antiacido contenente alluminio e idrossido di magnesio determina la diminuzione della concentrazione plasmatica della rosuvastatina di circa il 50%. Questo effetto è mitigato quando l’antiacido viene somministrato 2 ore dopo la rosuvastatina. La rilevanza clinica di questa interazione non è stata studiata. La co-somministrazione con un antiacido induce una diminuzione del tasso di assorbimento di ezetimibe, ma non presenta alcun effetto sulla biodisponibilità di ezetimibe. La diminuzione del tasso di assorbimento non è considerata clinicamente significativa. Eritromicina: L’uso concomitante di rosuvastatina ed eritromicina determina una diminuzione del 20% nell’AUC_0-t e del 30% nella C_max della rosuvastatina. Questa interazione può essere causata dall’incremento nella motilità intestinale dovuto all’eritromicina. Enzimi Citocromo P450: I risultati di studi in vitro e in vivo mostrano che la rosuvastatina non è né un inibitore né un induttore degli isoenzimi del citocromo P450. Inoltre, la rosuvastatina non è un buon substrato per questi isoenzimi. Pertanto, non sono attese interazioni fra farmaci che derivino dal metabolismo mediato dal citocromo P450. Nessuna interazione clinicamente rilevante è stata osservata tra la rosuvastatina ed il fluconazolo (un inibitore di CYP2C9 e CYP3A4) o il ketoconazolo (un inibitore di CYP2A6 e CYP3A4). Studi preclinici hanno mostrato che l’ezetimibe non induce gli enzimi farmaco-metabolizzanti del citocromo P450. Non è stata rilevata alcuna interazione farmacocinetica significativa tra l’ezetimibe e farmaci metabolizzati dai citocromi P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, e 3A4, o l’N- acetiltransferasi. Antagonisti della Vitamina K : Come per altri inibitori delle HMG-CoA reduttasi, l’inizio del trattamento o un incremento progressivo del dosaggio di rosuvastatina nei pazienti sottoposti a terapia concomitante con antagonisti della vitamina K (per esempio warfarin o altri anticoagulanti cumarinici) può determinare un incremento nell’International Normalised Ratio (INR). L’interruzione del trattamento o la diminuzione graduale del dosaggio di rosuvastatina può comportare una diminuzione nell’INR. In questi casi è consigliato un appropriato monitoraggio dell’INR. La somministrazione concomitante di ezetimibe (10 mg una volta al giorno) non ha avuto effetti sulla biodisponibilità di warfarin e sul tempo della protrombina durante uno studio condotto su 12 individui sani maschi. Tuttavia, si sono verificati casi post-marketing di un aumento dell’International Normalised Ratio (INR) in pazienti a cui è stata somministrata l’ezetimibe in aggiunta al warfarin e al fluindione. Se ROZEIOND viene somministrato in aggiunta al warfarin, a un altro anticoagulante cumarinico o al fluindione, è necessario monitorare in maniera appropriata l’INR (vedere paragrafo 4.4). Contraccettivi Orali/ Terapia Ormonale Sostitutiva (TOS): L’uso concomitante di rosuvastatina e dei contraccettivi orali ha determinato un incremento dell’AUC dell’etinilestradiolo e del norgestrel rispettivamente del 26% e del 34%. Questi incrementi nei livelli plasmatici devono essere presi in considerazione quando si selezionano i dosaggi di un contraccettivo orale. Non sono disponibili dati farmacocinetici su soggetti che assumono rosuvastatina e TOS, perciò simili effetti non possono essere esclusi. Tuttavia, questa combinazione è stata ampiamente utilizzata nelle donne in studi clinici ed è stata ben tollerata. In studi clinici di interazione, l’ezetimibe non ha prodotto effetti sulla farmacocinetica dei contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel). Colestiramina : La somministrazione concomitante di colestiramina determina la riduzione dell’area media sotto la curva (AUC) dell’ezetimibe totale (ezetimibe e ezetimibe glucuronide) di circa il 55%. L’ ulteriore riduzione del colesterolo lipoproteico a bassa densità (LDL-C), dovuta dall’aggiunta di ezetimibe alla colestiramina, può essere diminuita da questa interazione (vedere paragrafo 4.2). Statine: Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative quando l’ezetimibe è stata somministrata in concomitanza con atorvastatina, simvastatina, pravastatina, lovastatina, fluvastatina o rosuvastatina. Altri Medicinali: In base a dati ottenuti da specifici studi di interazione, non sono attese interazioni clinicamente rilevanti tra la rosuvastatina e la digossina. In studi clinici di interazione l’ezetimibe non ha mostrato effetti sulla farmacocinetica del dapsone, del destrometorfano, della digossina, del glipizide, del tolbutamide o del midazolam, durante la co-somministrazione. La cimetidina somministrata con l’ezetimibe non ha effetti sulla biodisponibilità dell’ezetimibe. Interazioni che richiedono un aggiustamento della dose di rosuvastatina (vedere la Tabella riportata qui sotto): Quando è necessario co-somministrare la rosuvastatina con altri farmaci noti per aumentare l’esposizione a rosuvastatina, la dose deve essere aggiustata. Iniziare con una dose di 5 mg una volta al giorno se è previsto un aumento nell’esposizione alla rosuvastatina (AUC) di circa 2 volte o maggiore. La dose massima giornaliera deve essere aggiustata in modo tale che l’esposizione prevista alla rosuvastatina non ecceda i 40 mg al giorno quando assunta senza interazioni con altri medicinali, per esempio 20 mg di rosuvastatina con gemfibrozil (aumento di 1,9 volte), e una dose di 10 mg di rosuvastatina in combinazione con atazanavir/ritonavir (aumento di 3,1 volte). Effetto della co-somministrazione di medicinali sull’esposizione di rosuvastatina (AUC, in ordine decrescente di grandezza) da studi clinici pubblicati

Regime di dosaggio del medicinale interagente	Regime di dosaggio della rosuvastatina	Modifica nell’AUC* della rosuvastatina
Ciclosporina da 75 mg BID a 200 mg BID, 6 mesi	10 mg OD, 10 giorni	7,1 volte ↑
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg OD, 8 giorni	10 mg, singola dose	3,1 volte ↑
Simeprevir 150 mg OD, 7 giorni	10 mg, singola dose	2,8 volte ↑
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg BID, 17 giorni	20 mg OD, 7 giorni	2,1 volte ↑
Velpatasvir 100 mg OD	10 mg, singola dose	2,7 volte ↑
Ombitasvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/ Ritonavir 100 mg OD/ dasabuvir 400 mg BID, 14 giorni	5 mg, singola dose	2,6 volte ↑
Grazoprevir 200 mg/ elbasvir 50 mg OD, 11 giorni	10 mg, singola dose	2,3 volte ↑
Glecaprevir 400 mg/ pibrentasvir 120 mg OD, 7 giorni	5 mg OD, 7 giorni	2,2 volte ↑
Clopidogrel dose di carico di 300 mg, seguita da 75 mg a 24 ore	20 mg, singola dose	2 volte ↑
Gemfibrozil 600 mg BID, 7 giorni	80 mg, singola dose	1,9 volte ↑
Eltrombopag 75 mg OD, 10 giorni	10 mg, singola dose	1,6 volte ↑
Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg BID, 7 giorni	10 mg OD, 7 giorni	1,5 volte ↑
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg BID, 11 giorni	10 mg, singola dose	1,4 volte ↑
Dronedarone 400 mg BID	Non disponibile	1,4 volte ↑
Itraconazolo 200 mg OD, 5 giorni	10 mg, singola dose	1,4 volte ↑**
Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg BID, 8 giorni	10 mg, singola dose	↔
Aleglitazar 0.3 mg, 7 giorni	40 mg, 7 giorni	↔
Silymarin 140 mg TID, 5 giorni	10 mg, singola dose	↔
Fenofibrato 67 mg TID, 7 giorni	10 mg, 7 giorni	↔
Rifampicina 450 mg OD, 7 giorni	20 mg, singola dose	↔
Ketoconazolo 200 mg BID, 7 giorni	80 mg, singola dose	↔
Fluconazolo 200 mg OD, 11 giorni	80 mg, singola dose	↔
Eritromicina 500 mg QID, 7 giorni	80 mg, singola dose	20% ↓
Baicalin 50 mg TID, 14 giorni	20 mg, singola dose	47% ↓
Regorafenib 160 mg OD, 14 giorni	5 mg, singola dose	3,8 volte ↑

* Dati forniti come variazione di x volte che rappresentano un semplice rapporto tra la co-somministrazione e la rosuvastatina presa da sola. I dati forniti con una variazione% rappresentano la% di differenza rispetto alla rosuvastatina presa da sola. L’incremento è indicato con il simbolo “↑”, nessun cambiamento con il simbolo “↔”, mentre la diminuzione con il simbolo “↓”. ** Diversi studi di interazione sono stati eseguiti a differenti dosaggi di rosuvastatina, la tabella mostra i rapporti più significativi. OD = una volta al giorno; BID = due volte al giorno; TID = tre volte al giorno; QID = quattro volte al giorno.

Sintesi del profilo di sicurezza Le reazioni avverse osservate con rosuvastatina sono generalmente lievi e di natura transitoria. Negli studi clinici controllati, meno del 4% dei pazienti trattati con rosuvastatina hanno interrotto il trattamento a causa di questi effetti indesiderati. Negli studi clinici di durata fino a 112 settimane, sono stati somministrati 10 mg di ezetimibe giornalieri da solo a 2396 pazienti, o con una statina a 11.308 pazienti o con fenofibrati a 185 pazienti. Anche in questi casi le reazioni avverse sono state lievi e transitorie. L’incidenza totale degli effetti indesiderati è stata simile nei pazienti trattati con ezetimibe e con il placebo. In modo simile, il tasso di interruzione dovuto a reazioni avverse tra ezetimibe e placebo è stato comparabile. Secondo i dati disponibili 1200 pazienti hanno assunto combinazioni di rosuvastatina e ezetimibe in studi clinici. Come riportato nei dati pubblicati in letteratura, le reazioni avverse più frequenti correlate al trattamento con combinazioni di rosuvastatina e ezetimibe in pazienti affetti da ipercolesterolemia sono l’incremento delle transaminasi epatiche, problemi gastrointestinali e il dolore muscolare. Queste sono reazioni avverse ben note dei principi attivi. Tuttavia, non può essere esclusa l’interazione farmacodinamica, in termini di effetti indesiderati, tra la rosuvastatina e ezetimibe (vedere paragrafo 5.2). Tabella delle reazioni avverse La frequenza delle reazioni avverse è definita in base alla seguente convenzione: Comune (≥ 1/100 < 1/10); Non Comune (≥ 1/1.000 < 1/100); Raro (≥ 1/10.000 < 1/1.000); Molto Raro (< 1/10.000); Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA	Comune	Non Comune	Raro	Molto Raro	Non nota
Patologie del sistema emolinfopoietico			trombocitopenia²		trombocitopenia5
Disturbi del sistema immunitario			reazioni di ipersensibilità, incluso angioedema²		ipersensibilità (inclusa eruzione cutanea, orticaria, anafilassi e angioedema)5
Patologie endocrine	diabete mellito1,2
Disturbi del metabolismo e della nutrizione		diminuzione dell’appetito³
Disturbi psichiatrici					depressione2,5
Patologie del sistema nervoso	cefalea2,4, capogiro²	parestesia4		polineuropatia², perdita di memoria²	neuropatia periferica², disturbi del sonno (inclusi insonnia ed incubi)², capogiro5, parestesia5
Patologie vascolari		vampata di calore³, ipertensione³
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche		tosse³			tosse², dispnea2,5
Patologie gastrointestinali	costipazione², nausea², dolore addominale2,3 diarrea³, flatulenza³	dispepsia³, malattia da reflusso gastroesofageo³, nausea³, secchezza delle fauci4, gastrite	pancreatite²		diarrea², pancreatite5; costipazione5
Patologie epatobiliari			aumento delle transaminasi epatiche²	ittero², epatite²	epatite5, colelitiasi5, colecistite5
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		prurito2,4, eruzione cutanea2,4, orticaria2,4			sindrome di Stevens-Johnson², eritema multiforme5
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	mialgia2,4	artralgia³, spasmi muscolari³, dolore al collo³, mal di schiena4, debolezza muscolare4, dolore alle estremità4	miopatia (inclusa la miosite)², rabdomiolisi²	artralgia²	miopatia necrotizzante immunomediata², disturbi tendinei, a volte complicati da rottura², artralgia5, mialgia5, miopatia/rabdomiolisi5(vedere paragrafo 4.4)
Patologie renali e urinarie				ematuria²
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella				ginecomastia²
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	astenia², affaticamento³	dolore toracico³, dolore³ astenia4, edema periferico4			edema², astenia5
Esami diagnostici	incremento della ALT e/o della AST4	incremento della ALT e/o della AST³, incremento della CPK ematica³, incremento della gammaglutamiltransferasi³, test di funzionalità epatica anomala³

¹La frequenza dipenderà dalla presenza o dall’assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ³ 5,6 mmol/L, BMI>30 kg/m², aumento dei trigliceridi, storia di ipertensione) - per la rosuvastatina. ²Il profilo della reazione avversa per la rosuvastatina basato sui dati ricavati dagli studi clinici e da estensiva esperienza post-marketing. ³Ezetimibe in monoterapia. Reazioni avverse osservate in pazienti trattati con ezetimibe (N=2396) e con un’incidenza maggiore del placebo (N=1159). ⁴Ezetimibe co-somministrato con una statina. Reazioni avverse osservate in pazienti con ezetimibe co-somministrata con una statina (N=11308) e con un’incidenza maggiore della statina somministrata da sola (N=9361). ⁵Reazioni avverse dell’ezetimibe addizionali, riportate nell’esperienza post-marketing. Dato che queste reazioni avverse sono state identificate da segnalazioni spontanee, le loro reali frequenze non sono note e non possono essere stimate. Come per altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, l’incidenza delle reazioni avverse tende a essere dipendente dal dosaggio. Effetti Renali: la proteinuria, individuata mediante test a strisce reattive, per lo più in origine tubulare, è stata osservata nei pazienti trattati con rosuvastatina. Sono stati osservati spostamenti nelle proteine delle urine da nessuna o in tracce a ++ o livelli superiori in meno dell’1% dei pazienti durante il trattamento con 10 o 20 mg, e in circa il 3% dei pazienti trattati con 40 mg. Un aumento inferiore nello spostamento, da nessuna o in tracce a +, è stato osservato con una dose di 20 mg. Nella maggior parte dei casi, la proteinuria diminuisce o scompare spontaneamente in caso di terapia continuativa. La revisione dei dati degli studi clinici, e dell’esperienza post- marketing fino ad oggi, non ha identificato associazioni causali tra la proteinuria ed un danno renale acuto o progressivo. L’ematuria è stata riscontrata in pazienti trattati con rosuvastatina e i dati degli studi clinici mostrano che la frequenza è bassa. Effetti muscolo-scheletrici: gli effetti muscolo-scheletrici, come la mialgia, la miopatia (tra cui la miosite), e, raramente, la rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta, sono stati riportati nei pazienti trattati con rosuvastatina con qualunque dosaggio, ed in particolare con dosi superiori a 20 mg. Un aumento dei livelli di CK correlato al dosaggio è stato riscontrato nei pazienti che assumono la rosuvastatina; la maggior parte dei casi risultano lievi, asintomatici e transienti. Se i livelli di CK sono elevati (> 5xULN), il trattamento deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.4). Effetti Epatici: Come con altri inibitori delle HMG-CoA reduttasi, è stato riscontrato un incremento delle transaminasi correlato al dosaggio in un piccolo numero di pazienti che hanno assunto rosuvastatina; la maggior parte dei casi appare lieve, asintomatica e transiente. Le seguenti reazioni avverse sono state riportate con alcune statine: • Disfunzioni sessuali • Casi eccezionali di malattie polmonari interstiziali, specialmente con terapie a lungo termine (vedere paragrafo 4.4) I tassi di segnalazione per la rabdomiolisi, eventi renali gravi e eventi epatici gravi (che consistono principalmente in aumenti nelle ransaminasi epatiche) sono maggiori con dosi di 40 mg di rosuvastatina. Valori di laboratorio In studi clinici controllati in monoterapia, l’incidenza di picchi di transaminasi sieriche clinicamente rilevanti (ALT e/o AST ≥3X ULN, consecutivi) tra ezetimibe e placebo è stata molto simile (0,5% e 0,3% rispettivamente). Negli studi di co-somministrazione, l’incidenza è stata dell’1,3% per pazienti trattati con ezetimibe somministrato con una statina e dello 0,4% per i pazienti trattati con una statina da sola. Questi picchi sono generalmente asintomatici, non associati con colestasi, e sono ritornati ai livelli iniziali dopo l’interruzione della terapia o con un trattamento continuo (vedere paragrafo 4.4). Negli studi clinici, è stato riscontrato un valore CPK >10X ULN per 4 pazienti su 1.674 (0,2%) a cui è stato somministrato solo ezetimibe vs 1 paziente su 786 (0,1%) a cui è stato somministrato il placebo, e di 1 paziente su 917 (0,1%) a cui sono stati somministrati ezetimibe e una statina vs 4 pazienti su 929 (0,4%) a cui è stata somministrata una statina da sola. Non si è riscontrato eccesso di miopatia o rabdomiolisi associato all’ezetimibe in confronto al relativo braccio di controllo (placebo o statina da sola) (vedere paragrafo 4.4). Popolazione Pediatrica La sicurezza e l’efficacia di ROZEIOND nei soggetti al sotto dei 18 anni non è stata ancora stabilita (vedere paragrafo 5.1). Rosuvastatina: In uno studio clinico della durata di 52 settimane sono stati riscontrati con maggiori frequenza aumenti di creatina chinasi >10xULN e sintomi muscolari a seguito di esercizio fisico o all’aumento dell’attività fisica in bambini e adolescenti rispetto agli adulti. Il profilo di sicurezza della rosuvastatina è apparso molto simile nei bambini e negli adolescenti rispetto agli adulti. Ezetimibe: Pazienti pediatrici (da 6 a 17 anni) In uno studio condotto su pazienti pediatrici (da 6 a 10 anni d’età) affetti da ipercolesterolemia familiare eterozigote o non familiare (n = 138), aumenti di ALT e /o AST (≥ 3 volte ULN, consecutivi) sono stati osservati nel 1,1% (1 paziente) dei pazienti trattati con ezetimibe rispetto allo 0% nel gruppo trattato con placebo. Non ci sono stati aumenti di CPK (≥ 10 volte ULN). Non sono stati segnalati casi di miopatia. In uno studio separato effettuato in pazienti adolescenti (da 10 a 17 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote (n=248), sono stati riscontrati aumenti di ALT e/o AST (≥3X ULN, consecutivi) nel 3% (4 pazienti) dei pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina, rispetto al 2% (2 pazienti) nei gruppi in monoterapia con simvastatina; queste cifre sono state rispettivamente il 2% (2 pazienti) e lo 0% per l’aumento del CPK (≥ 10X ULN). Non è stato riportato alcun caso di miopatia. Questi studi non erano adatti per il confronto delle reazioni indesiderate rare al farmaco. Segnalazioni delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.aifa.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.

ROZEIOND è controindicato durante la gravidanza e l’allattamento. Le donne in età fertile devono utilizzare opportune misure contraccettive. Gravidanza Rosuvastatina: Dato che il colesterolo e altri prodotti della biosintesi del colesterolo sono essenziali per lo sviluppo del feto, il rischio potenziale che deriva dall’inibizione della HMG-CoA reduttasi supera il vantaggio del trattamento durante la gravidanza. Studi condotti su animali forniscono un’evidenza limitata sulla tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Se una paziente dovesse rimanere in stato di gravidanza durante il trattamento con ROZEIOND, il trattamento deve essere interrotto immediatamente. Ezetimibe: Non sono disponibili dati clinici sull’uso di ezetimibe durante la gravidanza. Studi condotti su animali sull’uso di ezetimibe in monoterapia non hanno mostrato evidenza di effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza, sullo sviluppo embrio-fetale, sulla nascita e sullo sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3). Allattamento Rosuvastatina: La rosuvastatina è escreta nel latte dei ratti. Non ci sono dati sull’escrezione della rosuvastatina nel latte materno (vedere paragrafo 4.3). Ezetimibe: Studi sui ratti rivelano che l’ezetimibe è secreta nel latte. Non è noto se questo avvenga anche nel latte materno. Fertilità Non sono disponibili dati provenienti da studi clinici sugli effetti dell’ezetimibe sulla fertilità umana. L’ezetimibe non ha mostrato effetti sulla fertilità in maschi e femmine di ratto (vedere paragrafo 5.3).

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce e dall’umidità.

ROZEIOND 10 mg/10 mg compresse rivestite con film: Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg di rosuvastatina (come sale di calcio) e 10 mg di ezetimibe. ROZEIOND 20 mg/10 mg compresse rivestite con film: Ogni compressa rivestita con film contiene 20 mg di rosuvastatina (come sale di calcio) e 10 mg di ezetimibe. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Rosuvastatina - Nucleo Amido pregelatinizzato (mais) Cellulosa microcristallina (E460) Meglumina Calcio idrogeno fosfato diidrato (E341) Crospovidone (E1202) Silice colloidale anidra (E551) Sodio stearil fumarato Ezetimibe - Nucleo Mannitolo (E421) Butilidrossianisolo (E320) Sodio laurilsolfato (E487) Croscarmellosa sodica (E468) Povidone (K-30) (E1201) Ossido di ferro rosso (E172) Magnesio stearato (E470 b) Sodio stearil fumarato Rivestimento della compressa Ipromellosa (E464) Titanio diossido (E171) Macrogol 4000 Ossido di ferro rosso (E172)

Non esistono dati di letteratura relativi al sovradosaggio di rosuvastatina. Non esiste uno specifico trattamento in caso di sovradosaggio con rosuvastatina. Negli studi clinici, la somministrazione di ezetimibe, 50 mg/giorno, a 15 soggetti sani fino a 14 giorni, o 40 mg/giorno a 18 pazienti affetti da ipercolesterolemia primaria fino a 56 giorni, è stata generalmente ben tollerata. Non è stata riscontrata tossicità negli animali dopo singole dosi orali di 5.000 mg/kg di ezetimibe nei ratti e nei topi e 3.000 mg/kg nei cani. Sono stati riscontrati pochi casi di sovradosaggio, molti dei quali sono stati associati ad effetti indesiderati. Questi, comunque, non sono risultati gravi. In caso di sovradosaggio, devono essere utilizzate misure sintomatiche e di supporto, e le funzioni epatiche e i livelli di CK accuratamente monitorati. È improbabile che l’emodialisi sia di beneficio in queste situazioni.