Recombinate 250 ui/10 ml polvere e solvente per soluzone iniettabile 1 flaconcino polvere + 1 flaconcino solvente con dispositivo di ricostituzione senza ago

Posologia Il dosaggio e la durata della terapia sostitutiva dipendono dalla gravità del deficit della funzione emostatica, dalla localizzazione e dal grado dell’emorragia e dalle condizioni cliniche del paziente. Il trattamento deve essere eseguito in collaborazione con un medico esperto nei disordini della coagulazione e con un laboratorio in grado di misurare la concentrazione plasmatica dell’AHF. Il numero di unità di fattore VIII somministrato viene espresso in Unità Internazionali (UI), riferite all’attuale standard WHO per i prodotti a base di fattore VIII. L’attività plasmatica del fattore VIII è espressa sia in percentuale (riferita al plasma umano normale) sia in Unità Internazionali (riferite ad uno standard internazionale per il fattore VIII plasmatico). Una Unità Internazionale (UI) di attività di fattore VIII è equivalente alla quantità di fattore VIII contenuta in 1 ml di plasma umano normale. L’aumento atteso in vivo del livello di picco di Recombinate espresso in UI/dL di plasma o in% (percentuale) del normale può essere calcolato moltiplicando per due la dose somministrata per kg di peso corporeo (UI/kg). Il metodo di calcolo è illustrato nei seguenti esempi:

Aumento % atteso di FVIII	=	N° di unità somministrate x 2% / UI / kg
		peso corporeo (kg)

Esempio per un adulto di 70 kg:	1750 UI x 2% / UI / kg	=	≈50%
	70 kg

oppure

Dose richiesta (UI)	=	peso corporeo (kg) x aumento% desiderato di FVIII
		2% / UI /kg

Esempio per un bambino di 40 kg:	40 kg x 70%	=	1400 UI
	2% / UI / kg

L’accurato controllo della terapia sostitutiva è di fondamentale importanza in caso di chirurgia maggiore o di emorragie con rischio per la vita del paziente. Benché il dosaggio possa essere stimato con il calcolo precedente, si raccomanda fortemente di eseguire, quando possibile, appropriate analisi di laboratorio comprensive del dosaggio seriale di AHF sul plasma del paziente ad adeguati intervalli di tempo per assicurarsi che siano stati raggiunti e mantenuti gli adeguati livelli di AHF. Se nel paziente non viene raggiunto il livello plasmatico di AHF desiderato, o se l’emorragia non viene controllata dopo somministrazione di una dose adeguata, si deve sospettare la presenza di un inibitore. Con appropriati esami di laboratorio la presenza di un inibitore può essere evidenziata e quantificata in termini di Unità Internazionali AHF neutralizzate da 1 ml di plasma (Unità Bethesda) o dal volume totale, stimato, del plasma. Se l’inibitore è presente in quantità inferiori alle 10 Unità Bethesda per ml, la somministrazione di ulteriore AHF può neutralizzare l’inibitore. Pertanto, la somministrazione di ulteriori Unità Internazionali di AHF deve portare al risultato previsto. In questi casi è necessario il controllo dei livelli di AHF con analisi di laboratorio. Livelli di inibitore superiori alle 10 Unità Bethesda per ml possono rendere impossibile o impraticabile il controllo dell’emostasi con AHF a causa dei dosaggi troppo elevati richiesti. Lo schema posologico seguente riportato nella Tabella I può essere usato come guida per gli adulti e per i bambini. La quantità da somministrare e la frequenza delle infusioni devono essere sempre rivolte all’efficacia clinica nei singoli casi. A seconda dei casi e secondo il giudizio del medico, Recombinate può essere somministrato anche per la profilassi (a breve o lungo termine) delle emorragie. Tabella I: Schema del dosaggio

Emorragia
Grado dell’emorragia	Picco di attività di AHF richiesta nel sangue dopo infusione (% del normale o UI/dL di plasma)	Frequenza di infusione
Emartro allo stato iniziale; emorragia muscolare o orale	20 - 40	Iniziare a infondere, ogni 12 - 24 ore, da uno a tre giorni fino a che l’episodio emorragico sia risolto (sulla base del dolore) o si sia giunti a guarigione
Emartro più esteso; emorragia muscolare o ematoma	30 -60	Ripetere l’infusione ogni 12 - 24 ore, di norma per tre giorni o più fino a scomparsa del dolore e a recupero funzionale
Emorragie a rischio per la vita, quali emorragie intracraniche, emorragie della gola o emorragie addominali gravi	60 - 100	Ripetere l’infusione ogni 8 - 24 ore fino a remissione del rischio
Chirurgia
Tipo di intervento
Chirurgia minore, incluse le estrazioni dentali	30-60	Una singola infusione, più terapia antifibrinolitica orale, entro un’ora dall’intervento è sufficiente nel 70% circa dei casi. Ogni 24 ore, per almeno 1 giorno, fino alla guarigione della ferita.
Chirurgia maggiore	80 -100 (pre e post intervento)	Ripetere l’infusione ogni 8 - 24 ore in relazione allo stato di guarigione della ferita.

I dati riportati rappresentano i picchi di attività di AHF in pazienti con l’attesa emivita media di Fattore VIII. Se considerata necessaria, l’attività di picco deve essere misurata entro mezz’ora dalla somministrazione. In pazienti con emivite del Fattore VIII relativamente brevi, può rendersi necessario aumentare il dosaggio e/o la frequenza della somministrazione. Ciascun flaconcino di Recombinate riporta in etichetta l’attività del Fattore Antiemofilico Ricombinante (Recombinate) espressa in UI per flaconcino. La determinazione del titolo si riferisce allo Standard Internazionale del WHO per i concentrati di Fattore VIII:C. Gli studi effettuati hanno evidenziato che, per determinare con precisione questi livelli di attività, il test per la determinazione dell’ attività deve essere effettuato usando provette e pipette di plastica ed impiegando un substrato contenente livelli normali di Fattore von Willebrand. Per la profilassi anti-emorragica a lungo termine in pazienti affetti da grave emofilia A, le dosi normali sono da 20 - 40 UI di fattore VIII per kg di peso corporeo a intervalli di 2 - 3 giorni. I pazienti devono essere monitorati per lo sviluppo di inibitori del fattore VIII. In caso di mancato raggiungimento dei livelli previsti di attività di fattore VIII nel plasma, o se non è possibile controllare l’episodio emorragico con una dose appropriata, deve essere effettuato un test per determinare l’eventuale presenza di un inibitore del fattore VIII. Nei pazienti con livelli elevati di inibitore, la terapia a base di fattore VIII può non risultare efficace e pertanto devono essere prese in considerazione altre opzioni terapeutiche. Il trattamento di tali pazienti deve essere affidato a medici esperti nella cura di pazienti con emofilia. Vedere anche paragrafo 4.4. Popolazione pediatrica Recombinate risulta idoneo per essere utilizzato in bambini di tutte le età, inclusi i neonati (studi sulla sicurezza ed efficacia sono stati effettuati sia in bambini già trattati in precedenza che in bambini non trattati in precedenza: vedere paragrafo 5.1). Per il trattamento a richiesta, il dosaggio nei pazienti pediatrici non differisce da quello per i pazienti adulti. Per la profilassi a lungo termine delle emorragie nei pazienti con emofilia A grave, in alcuni casi possono essere necessari intervalli di dosaggio più brevi o dosi maggiori rispetto alla dose normale di 20-40 UI di fattore VIII per Kg di peso corporeo ad intervalli di 2-3 giorni. Modo di somministrazione La preparazione deve essere somministrata per via endovenosa dopo ricostituzione con il solvente fornito (vedere paragrafo 6.6). Il prodotto ricostituito non deve essere refrigerato. Si raccomanda di somministrare Recombinate a temperatura ambiente non oltre 3 ore dalla ricostituzione. La velocità di somministrazione deve essere tale da assicurare il benessere del paziente, fino ad un massimo di 10 ml/minuto. Prima e durante la somministrazione di Recombinate, devono essere controllate le pulsazioni del paziente. Nel caso si verificasse un aumento significativo, la diminuzione della velocità di infusione o la temporanea sospensione dell’iniezione fanno di norma cessare rapidamente la sintomatologia (vedere i paragrafi 4.4 e 4.8). Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Nota reazione allergica alle proteine bovine, murine o di criceto.

Sono stati riportati casi di gravi reazioni allergiche a Recombinate. Pazienti con nota ipersensibilità alle proteine murine, bovine o di criceto devono essere trattati con cautela. I pazienti devono essere informati circa i sintomi precoci delle reazioni da ipersensibilità che comprendono eruzioni cutanee, orticaria generalizzata, senso di costrizione toracica, broncospasmo, ipotensione ed anafilassi. In caso di insorgenza di una reazione allergica o anafilattica, si deve sospendere immediatamente l’iniezione o l’infusione. Devono essere disponibili gli strumenti per un appropriato trattamento dello shock.Inibitori La formazione di anticorpi neutralizzanti (inibitori) verso il fattore VIII rappresenta una complicanza nota nel trattamento di soggetti affetti da emofilia A. Tali inibitori sono generalmente immunoglobuline IgG dirette contro l’attività procoagulante del fattore VIII, e sono quantificate in Unità Bethesda (UB) per ml di plasma per mezzo del saggio modificato. Il rischio di sviluppare inibitori è correlato alla severità della malattia e al tempo di esposizione al fattore VIII, essendo maggiore entro i primi 20 giorni di esposizione. Raramente gli inibitori possono svilupparsi dopo i primi 100 giorni dall’esposizione. Casi di comparsa di inibitore ricorrente (a basso titolo) sono stati osservati a seguito del passaggio da un prodotto a base di fattore VIII ad un altro, in pazienti già in precedenza trattati con più di 100 giorni di esposizione e con una storia precedente di sviluppo di inibitori. Si raccomanda pertanto di monitorare attentamente tutti i pazienti per la ricomparsa di inibitori dopo qualsiasi passaggio da un prodotto a un altro. La rilevanza clinica dello sviluppo di inibitori dipenderà dal titolo dell’inibitore: gli inibitori a basso titolo presenti temporaneamente o che rimarranno costantemente a basso titolo incideranno meno sul rischio di risposta clinica insufficiente rispetto agli inibitori ad alto titolo. In generale, tutti i pazienti trattati con prodotti a base di fattore VIII della coagulazione devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di inibitori mediante appropriate osservazioni cliniche ed esami di laboratorio. Se non si ottengono i livelli plasmatici di attività del fattore VIII attesi, o se l’emorragia non è controllata con una dose adeguata, deve essere eseguito un esame al fine di determinare se siano presenti inibitori del fattore VIII. Nei pazienti con livelli elevati di inibitore, la terapia con fattore VIII potrebbe non essere efficace e devono essere prese in considerazione altre soluzioni terapeutiche. La gestione di questi pazienti deve essere affidata a medici con esperienza nel trattamento dell’emofilia e con gli inibitori del fattore VIII. Nell’interesse dei pazienti si raccomanda, ove possibile, ogni qualvolta venga loro somministrato Recombinate, di prendere nota del nome e del numero di lotto del prodotto. Questo medicinale contiene 1,5 mmol (millimoli) di sodio per flaconcino. Bisogna tenerne conto in caso di pazienti sottoposti a dieta iposodica. Popolazione pediatrica Le avvertenze e le precauzioni per l’uso nei pazienti pediatrici non differiscono da quelle per i pazienti adulti.

Non sono stati effettuati studi di interazione.

Tabella riassuntiva delle reazioni avverse La tabella successiva elenca le reazioni avverse segnalate da rapporti spontanei e da studi clinici. In ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente. La frequenza è stata valutata secondo i seguenti criteri: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, < 1/10), non comune (≥1/1000, < 1/100), raro (≥1/10000, < 1/1000), molto raro (<1/10000) non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA	Frequenza	Termine MedDRA preferito
Infezioni ed infestazioni	non comune	Infezione dell’orecchio
Patologie del sistema emolinfopoietico	non comune (PTPs)¹ molto comune (PUPs)¹	Inibizione del Fattore VIII ¹
Disturbi del sistema immunitario	non nota	Reazione anafilattica
		Ipersensibilità²
Patologie del sistema nervoso	non comune	Capogiri
		Tremore
	non nota	Perdita di coscienza
		Sincope
		Cefalea
		Parestesia
Patologie cardiache	non nota	Cianosi
		Tachicardia
Patologie vascolari	non comune	Epistassi
		Vampate
		Ematoma
		Ipotensione
		Pallore
		Sensazione di freddo alle estremità
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	non comune	Dolore faringolaringeo
	non nota	Dispnea
		Tosse
		Broncospasmo
Patologie gastrointestinali	non comune	Nausea
	non nota	Vomito
		Dolore addominale
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	non comune	Iperidrosi
		Prurito
		Esantema
		Esantema maculo-papuloso
	non nota	Angioedema
		Orticaria
		Esfoliazione cutanea
		Eritema
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	non comune	Dolore alle estremità
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	comune	Brividi
	non comune	Sensazione di affaticamento
		Piressia
	non nota	Malessere
		Reazioni al sito di iniezione
		Dolore toracico
		Senso di costrizione toracica
Esami diagnostici	non comune	Test di stimolazione acustica anomali

¹La frequenza si basa su studi condotti con tutti i prodotti a base di fattore VIII che hanno incluso pazienti con emofilia A grave. PTPs = pazienti trattati in precedenza, PUPs = pazienti non trattati in precedenza. ² Segni precoci di reazioni da ipersensibilità sono ad esempio orticaria, dispnea, tosse, senso di costrizione toracica, broncospasmo, anafilassi, esantema, ipotensione, prurito, brividi, vampate, piressia, cianosi, tachicardia, vomito, sincope, cefalea. Si raccomanda di usare cautela nei pazienti con note reazioni allergiche verso i costituenti del preparato (vedere paragrafi 4.3. e 4.4.). Descrizione delle reazioni avverse selezionate Lo sviluppo di anticorpi neutralizzanti (inibitori) può verificarsi in pazienti affetti da emofilia A trattati con fattore VIII, incluso Recombinate. L’eventuale presenza di inibitori si manifesterà come un’insufficiente risposta clinica. In tali casi, si raccomanda di contattare un centro emofilia specializzato. Popolazione pediatrica Durante gli studi clinici non sono state notate differenze età-specifiche tra le reazioni avverse, ad eccezione dello sviluppo di inibitori nei pazienti pediatrici precedentemante non trattati (PUPs). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione dell’Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: http://www.aifa.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.

Non sono stati eseguiti studi sulla riproduzione animale con fattore VIII. Considerando che l’emofilia A nelle donne è un evento raro, non sono disponibili dati sperimentali circa l’impiego di fattore VIII in gravidanza o durante l’allattamento al seno. Il fattore VIII deve essere pertanto somministrato durante la gravidanza e l’allattamento al seno solo se chiaramente indicato.

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Non congelare. Conservare nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Entro il periodo di validità il medicinale può essere conservato fino a sei mesi a 15°C - 25°C prima dell’uso. Non refrigerare nuovamente dopo conservazione a 15-25°C. Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

Octocog alfa: 25 UI per ml di soluzione ricostituita Dopo ricostituzione: un flaconcino da 10 ml contiene 250 UI di octocog alfa Recombinate 250 UI/10 ml contiene nominalmente 250 UI di octocog alfa, fattore VIII ricombinante della coagulazione, in ciascun flaconcino. Il prodotto contiene approssimativamente 25 UI/ml di octocog alfa, fattore VIII ricombinante della coagulazione, dopo ricostituzione con 10 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili. Octocog alfa 50 UI per ml di soluzione ricostituita Dopo ricostituzione: Un flaconcino da 10 ml contiene 500 UI di octocog alfa Recombinate 500 UI /10 ml contiene nominalmente 500 UI di octocog alfa, fattore VIII ricombinante della coagulazione, in ciascun flaconcino. Il prodotto contiene approssimativamente 50 UI/ml di octocog alfa, fattore VIII ricombinante della coagulazione, dopo ricostituzione con 10 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili. Octocog alfa 100 UI per ml di soluzione ricostituita Dopo ricostituzione: Un flaconcino da 10 ml contiene 1000 UI di octocog alfa Recombinate 1000 UI/10 ml contiene nominalmente 1000 UI di octocog alfa, fattore VIII ricombinante della coagulazione, in ciascun flaconcino. Il prodotto contiene approssimativamente 100 UI/ml di octocog alfa, fattore VIII ricombinante della coagulazione dopo ricostituzione con 10 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili. Il titolo viene determinato utilizzando il test cromogenico della Farmacopea Europea rispetto allo Standard Mega FDA calibrato secondo lo Standard WHO. L’attività specifica di Recombinate è di circa 4000 - 8000 UI/mg di proteine. Recombinate contiene fattore VIII ricombinante della coagulazione (INN: octocog alfa). Octocog alfa (fattore VIII ricombinante della coagulazione) è una proteina purificata composta da 2332 aminoacidi. Ha una sequenza di aminoacidi comparabile a quella del fattore VIII e modifiche post-traduzionali simili alla molecola di derivazione plasmatica. Il fattore VIII ricombinante della coagulazione è una glicoproteina espressa da cellule di mammifero prodotte mediante metodi di bioingegneria ottenute dalla linea cellulare dell’ovaio di criceto cinese. Eccipienti con effetto noto: sodio Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Polvere: Albumina umana Sodio cloruro Istidina Macrogol 3350 Calcio cloruro diidrato Acido cloridrico (per l’aggiustamento del pH) Sodio idrossido (per l’aggiustamento del pH) Solvente: Acqua per preparazioni iniettabili

Non sono noti sintomi da sovradosaggio.