Miastina 5 mg compresse rivestite con film 28 compresse in blister pvc/pvdc/al

Prima di iniziare il trattamento, il paziente deve essere sottoposto ad una dieta ipocolesterolemica standard che deve essere mantenuta anche durante il trattamento. La dose deve essere scelta tenendo conto degli obiettivi della terapia e della risposta del paziente, utilizzando le linee guida terapeutiche attualmente in uso. Miastina 5, 10, 20, 40 mg compresse rivestite con film può essere somministrato in qualsiasi momento della giornata, con o senza cibo. Trattamento dell’ipercolesterolemia La dose iniziale raccomandata è di 5 o 10 mg una volta al giorno, per via orale, sia per i pazienti non precedentemente trattati con statine, sia per quelli precedentemente trattati con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi. La scelta della dose iniziale deve tenere in considerazione il livello individuale di colesterolo e il rischio cardiovascolare futuro, cosi come il rischio di potenziali reazioni avverse (vedi sotto). Se necessario, un aggiustamento al dosaggio superiore può essere effettuato dopo 4 settimane (vedere paragrafo 5.1). Alla luce dell’aumento delle segnalazioni di reazioni avverse con la dose da 40 mg rispetto alle dosi più basse (vedere paragrafo 4.8), il passaggio al dosaggio massimo di 40 mg deve essere considerato solo in pazienti con ipercolesterolemia grave ad alto rischio cardiovascolare (in particolare quelli con ipercolesterolemia familiare) che con la dose da 20 mg non hanno raggiunto gli obiettivi terapeutici stabiliti e sui quali si effettueranno periodici controlli di monitoraggio (vedere paragrafo 4.4). Si raccomanda la supervisione di uno specialista in caso di somministrazione della dose da 40 mg. Prevenzione degli eventi cardiovascolari Nello studio sulla riduzione del rischio di eventi cardiovascolari, la dose utilizzata è stata di 20 mg al giorno (vedere paragrafo 5.1). Popolazione pediatrica L’uso pediatrico deve essere eseguito esclusivamente da specialisti. Bambini e adolescenti di età compresa tra i 6 e i 17 anni (stadio di Tanner <II-V) Ipercolesterolemia familiare di tipo omozigote Nei bambini e negli adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote, la dose iniziale abituale è 5 mg al giorno.• Nei bambini di età compresa tra i 6 e i 9 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote, l’intervallo posologico consueto è di 5-10 mg una volta al giorno, per via orale. La sicurezza e l’efficacia di dosi maggiori di 10 mg non sono state studiate in questa popolazione. • Negli adolescenti di età compresa tra i 10 e i 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote, l’intervallo posologico consueto è di 5-20 mg una volta al giorno, per via orale. La sicurezza e l’efficacia di dosi maggiori di 20 mg non sono state studiate in questa popolazione. Nei pazienti pediatrici, la titolazione deve essere eseguita secondo la risposta e la tollerabilità individuali, in base alle raccomandazioni per il trattamento pediatrico (vedere paragrafo 4.4). I bambini e gli adolescenti devono essere posti in regime di dieta ipocolesterolemica standard prima di iniziare il trattamento con rosuvastatina, e la dieta deve essere continuata durante il trattamento. Ipercolesterolemia familiare di tipo omozigote Nei bambini di età compresa fra i 6 e i 17 anni con ipercolesterolemia familiare omozigote, la dose massima raccomandata è di 20 mg una volta al giorno. Si raccomanda una dose iniziale dai 5 ai 10 mg una volta al giorno in base all’età, al peso e al precedente utilizzo di statine. La titolazione fino alla dose massima di 20 mg una volta al giorno nei pazienti pediatrici deve essere eseguita secondo la risposta e la tollerabilità individuali, in base alle raccomandazioni per il trattamento pediatrico (vedere paragrafo 4.4). I bambini e gli adolescenti devono essere posti in regime di dieta ipocolesterolemica standard prima di iniziare il trattamento con rosuvastatina; la dieta deve essere continuata durante il trattamento con la rosuvastatina. L’esperienza con dosi diverse dai 20 mg in questa popolazione è limitata. La compressa da 40 mg non è adatta all’uso nei pazienti pediatrici. Bambini di età inferiore a 6 anni La sicurezza e l’efficacia dell’uso nei bambini di età inferiore a 6 anni non sono state studiate. Pertanto, rosuvastatina non è raccomandata per l’uso nei bambini di età inferiore a 6 anni. Anziani Nei pazienti con età superiore ai 70 anni, la dose iniziale raccomandata è di 5 mg (vedere paragrafo 4.4). Non sono necessari altri aggiustamenti posologici in funzione dell’età. Dosaggio in pazienti con insufficienza renale Non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti con danno renale lieve o moderato. Nei pazienti con danno renale moderato (clearance della creatinina < 60 ml/min) la dose iniziale raccomandata è di 5 mg. La dose da 40 mg è controindicata nei pazienti con danno renale moderato. L’uso di rosuvastatina in pazienti con danno renale grave è controindicato a tutte le dosi (vedere paragrafo 4.3 e paragrafo 5.2). Dosaggio in pazienti con compromissione epatica In soggetti con punteggio Child-Pugh pari o inferiore a 7 non è stata osservata un’aumentata esposizione sistemica alla rosuvastatina, riscontrata invece nei soggetti con punteggio Child-Pugh pari a 8 e 9 (vedere paragrafo 5.2). In questi pazienti deve essere considerata una valutazione della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.4). Non vi è esperienza in soggetti con punteggio Child-Pugh superiore a 9. Rosuvastatina è controindicato nei pazienti con malattia epatica in fase attiva (vedere paragrafo 4.3). Etnia Un’aumentata esposizione sistemica è stata osservata nei soggetti asiatici (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2). Nei pazienti di origine asiatica la dose iniziale raccomandata è di 5 mg. La dose da 40 mg è controindicata in questi pazienti. Polimorfismi genetici È noto che tipi specifici di polimorfismi genetici possono comportare un’esposizione aumentata alla rosuvastatina (vedere paragrafo 5.2). Si raccomanda la somministrazione di una dose giornaliera più bassa di rosuvastatina ai pazienti portatori di questi tipi specifici di polimorfismi. Dosaggio nei pazienti con fattori predisponenti alla miopatia La dose iniziale raccomandata per i pazienti con fattori predisponenti la miopatia è di 5 mg (vedere paragrafo 4.4). La dose da 40 mg è controindicata in alcuni di questi pazienti (vedere paragrafo 4.3). Terapia concomitante Rosuvastatina è un substrato di varie proteine di trasporto (ad es. OATP1B1 e BCRP). Il rischio di miopatia (inclusa la rabdomiolisi) è maggiore quando rosuvastatina è somministrata in concomitanza con alcuni medicinali che, possono aumentare la concentrazione di rosuvastatina nel plasma a causa delle interazioni con queste proteine di trasporto (ad es. ciclosporina e certi inibitori delle proteasi, comprese le associazioni di ritonavir con atazanavir, lopinavir e/o tipranavir, vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Se possibile, è opportuno prendere in considerazione il trattamento con medicinali alternativi e, se necessario, una sospensione del trattamento con rosuvastatina. In situazioni in cui la co-somministrazione di questi medicinali con rosuvastatina è inevitabile, è necessario prendere attentamente in considerazione il beneficio e il rischio del trattamento concomitante e gli aggiustamenti del dosaggio di rosuvastatina (vedere paragrafo 4.5).

Rosuvastatina è controindicata: - in pazienti con ipersensibilità alla rosuvastatina o ad uno degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; - in pazienti con malattia epatica in fase attiva, inclusi inspiegabili, persistenti aumenti dei livelli delle transaminasi sieriche e qualsiasi aumento delle transaminasi sieriche oltre 3 volte il limite superiore di normalità (ULN); - in pazienti con grave danno renale (clearance della creatinina <30 ml/min); - in pazienti con miopatia; - in pazienti trattati contemporaneamente con ciclosporina; - durante la gravidanza e l’allattamento e nelle donne in età fertile che non usano idonee misure contraccettive. La dose da 40 mg è controindicata nei pazienti con fattori predisponenti la miopatia/rabdomiolisi. Questi fattori includono: - danno renale moderato (clearance della creatinina <60 ml/min); - ipotiroidismo; - storia personale o familiare di malattie muscolari ereditarie;- storia pregressa di tossicità muscolare con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi o fibrati; - abuso di alcool; - condizioni che possono determinare un aumento dei livelli plasmatici del farmaco; - pazienti asiatici; - uso concomitante di fibrati; (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.2).

Effetti a carico del rene In pazienti trattati con alte dosi di rosuvastatina, in particolare con 40 mg, è stata osservata proteinuria, per lo più di origine tubulare, rilevata con il dipstick test e che nella maggior parte dei casi è stata transitoria e intermittente. La proteinuria non è risultata predittiva di danno renale acuto o progressivo (vedere paragrafo 4.8). Nella fase post-marketing, la frequenza degli eventi renali gravi è più elevata con la dose da 40 mg. Nei pazienti trattati con una dose da 40 mg deve essere presa in considerazione, durante i controlli di routine, la valutazione della funzionalità renale. Effetti a carico della muscolatura scheletrica Nei pazienti trattati con rosuvastatina a tutte le dosi ed in particolare alle dosi maggiori di 20 mg, sono stati riportati effetti a carico della muscolatura scheletrica, ad es. mialgia, miopatia e, raramente, rabdomiolisi. Sono stati riportati casi molto rari di rabdomiolisi con l’uso di ezetimibe in associazione con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi. Non si può escludere un’interazione farmacodinamica (vedere paragrafo 4.5) e si raccomanda cautela nell’uso di questa associazione. Come per altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, nella fase post-marketing la frequenza di rabdomiolisi associata alla rosuvastatina è più elevata con la dose da 40 mg. Dosaggio della creatinchinasi Il dosaggio della creatinchinasi (CK) non deve essere effettuato dopo intensa attività fisica o in presenza di una possibile altra causa di aumento della CK che possa confondere l’interpretazione del risultato. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (> 5xULN), deve essere effettuato un test di conferma entro 5-7 giorni. Se tale test conferma un valore basale di CK> 5xULN, il trattamento non deve essere iniziato. Prima del trattamento Come per gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, rosuvastatina deve essere prescritta con cautela in pazienti con fattori predisponenti la miopatia/rabdomiolisi. Tali fattori includono: • danno renale; • ipotiroidismo; • storia personale o familiare di malattie muscolari ereditarie; • storia pregressa di tossicità muscolare con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi o fibrati; • abuso di alcool; • età > 70 anni; • casi in cui si può verificare un aumento dei livelli plasmatici (vedere paragrafi 4.2, 4.5 e 5.2); • uso concomitante di fibrati. In questi pazienti il rischio correlato al trattamento deve essere considerato in rapporto al possibile beneficio, ed è raccomandato il monitoraggio clinico. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (>5xULN), il trattamento non deve essere iniziato. Durante il trattamento Si deve chiedere ai pazienti di comunicare immediatamente la comparsa di dolore muscolare, debolezza o crampi inspiegabili, in particolar modo se associati a malessere o febbre. In questi pazienti devono essere misurati i livelli di CK. Il trattamento deve essere interrotto in caso di aumenti rilevanti di CK (> 5xULN), o se i sintomi muscolari sono gravi e causano disturbi quotidiani (anche se i livelli di CK sono ≤ 5xULN). La ripresa della terapia con rosuvastatina o con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi deve essere riconsiderata se i sintomi scompaiono e i livelli di CK tornano alla normalità, utilizzando la dose più bassa e sotto stretto controllo medico. Nei pazienti asintomatici non è giustificato il monitoraggio di routine dei livelli di CK. Ci sono state segnalazioni molto rare di miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM) durante o dopo il trattamento con statine, compresa la rosuvastatina. L’IMNM è caratterizzata clinicamente da persistente debolezza dei muscoli prossimali ed elevati livelli sierici di creatinchinasi, che persistono malgrado l’interruzione del trattamento con statine. La somministrazione contemporanea di rosuvastatina ed altri farmaci in un piccolo numero di pazienti trattati negli studi clinici, non ha evidenziato un aumento degli effetti a carico della muscolatura scheletrica. Tuttavia, nei pazienti sottoposti a terapia con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi somministrati insieme a derivati dell’acido fibrico, compreso gemfibrozil, ciclosporina, acido nicotinico, antifungini azolici, inibitori delle proteasi e antibiotici macrolidi, si è registrato un aumento dell’incidenza di miosite e di miopatia. Gemfibrozil aumenta il rischio di miopatia quando viene somministrato in concomitanza con alcuni inibitori della HMG-CoA reduttasi. Pertanto, l’associazione di rosuvastatina e gemfibrozil non è raccomandata. Il beneficio, in termini di ulteriori modifiche dei livelli lipidici, ottenibile con l’uso combinato di rosuvastatina con fibrati o niacina deve essere attentamente valutato in relazione ai potenziali rischi che tali associazioni comportano. L’uso concomitante della dose da 40 mg con fibrati è controindicato (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Rosuvastatina non deve essere somministrata a pazienti che manifestino una condizione acuta e grave che possa essere indicativa di miopatia o predisporre allo sviluppo di insufficienza renale secondaria a rabdomiolisi (per esempio sepsi, ipotensione, interventi chirurgici maggiori, traumi, gravi disturbi metabolici, endocrini ed elettrolitici o convulsioni non controllate). Effetti a carico del fegato Come per gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, rosuvastatina deve essere usata con cautela nei pazienti che consumano quantità eccessive di alcool e/o hanno una storia di malattia epatica. Si raccomanda di effettuare i test di funzionalità epatica prima di iniziare il trattamento e di ripeterli dopo 3 mesi dall’inizio del trattamento. Se il livello delle transaminasi sieriche è di oltre 3 volte il limite superiore di normalità, il trattamento deve essere interrotto o la dose deve essere ridotta. Nella fase post-marketing, la frequenza di eventi epatici gravi (che consistono prevalentemente nell’aumento delle transaminasi epatiche) è più elevata con la dose da 40 mg. Nei pazienti con ipercolesterolemia secondaria causata da ipotiroidismo o da sindrome nefrosica, la patologia sottostante deve essere trattata prima di iniziare la terapia con rosuvastatina. Etnia Gli studi di farmacocinetica dimostrano un aumento dell’esposizione nei soggetti asiatici confrontati con i caucasici (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2). Inibitori delle proteasi Nei soggetti che ricevono rosuvastatina in concomitanza con vari inibitori delle proteasi in associazione a ritonavir, è stata riscontrata un’esposizione sistemica aumentata alla rosuvastatina. È opportuno considerare sia il beneficio ipolipemizzante, dato dall’uso della rosuvastatina, nei pazienti con infezioni da HIV che ricevono inibitori delle proteasi, sia la possibilità che si verifichi un aumento delle concentrazioni di rosuvastatina nel plasma, al momento dell’inizio del trattamento e della titolazione delle dosi di rosuvastatina, in pazienti trattati con inibitori delle proteasi. L’uso concomitante con alcuni inibitori delle proteasi non è raccomandato se la dose di rosuvastatina non viene regolata (vedere paragrafi 4.5 e 4.5). Acido Fusidico Rosuvastatina non deve essere co-somministrata con formulazioni sistemiche di acido fusidico o entro 7 giorni dall’interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti in cui la terapia sistemica con acido fusidico è considerata indispensabile, il trattamento con statine deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni fatali) nei pazienti trattati con acido fusidico e statine in associazione (vedere paragrafo 4.5). Il paziente deve essere avvisato di consultare immediatamente un medico qualora riscontrasse sintomi di debolezza muscolare, dolore o indolenzimento. La terapia con statine può essere reintrodotta sette giorni dopo l’ultima dose di acido fusidico. In circostanze eccezionali, qualora sia necessaria una terapia sistemica prolungata con acido fusidico, ad esempio per il trattamento di infezioni gravi, la necessità di co-somministrazione di rosuvastatina e acido fusidico deve essere presa in considerazione esclusivamente caso per caso e sotto stretto controllo medico. Malattia interstiziale polmonare Sono stati riportati casi eccezionali di malattia interstiziale polmonare con alcune statine, specialmente durante terapie a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). Questa si può manifestare con dispnea, tosse non produttiva e peggioramento dello stato di salute generale (fatica, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente stia sviluppando malattia interstiziale polmonare, la terapia con statine deve essere interrotta. Diabete mellito Alcune evidenze suggeriscono che le statine, come effetto di classe, aumentano la glicemia e, in alcuni pazienti ad alto rischio di sviluppare diabete, possono indurre un livello di iperglicemia tale per cui è appropriato il ricorso a terapia antidiabetica. Questo rischio, tuttavia, è superato dalla riduzione del rischio vascolare dovuto all’uso di statine e, pertanto, non deve essere motivo di interruzione del trattamento. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5,6 - 6,9 mmol/l, BMI>30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, ipertensione) devono essere monitorati sia a livello clinico che a livello biochimico, in accordo con le linee guida nazionali. Nello studio JUPITER, la frequenza complessiva riportata di diabete mellito è stata 2,8% nel gruppo trattato con rosuvastatina e 2,3% nel gruppo con placebo, soprattutto nei pazienti con glicemia a digiuno 5,6 - 6,9 mmol/l. Popolazione pediatrica La valutazione di crescita lineare (altezza), peso, BMI (indice di massa corporea) e caratteristiche secondarie di maturazione sessuale nella scala di Tanner nei pazienti pediatrici di età compresa tra i 6 e i 17 anni che assumono rosuvastatina è limitata a un periodo di due anni. Dopo due anni di trattamento di studio, non è stato riscontrato alcun effetto sulla crescita, sul peso, sul BMI o sulla maturazione sessuale (vedere paragrafo 5.1). In uno studio clinico su bambini e adolescenti a cui è stata somministrata la rosuvastatina per 52 settimane, sono stati osservati aumento dei livelli di CK > 10xULN e sintomi a carico della muscolatura in seguito a esercizio fisico o attività fisica, con maggiore frequenza rispetto a quanto riscontrato negli studi clinici sugli adulti (vedere paragrafo 4.8). Intolleranza al lattosio Pazienti con problemi ereditari rari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio/galattosio non devono assumere questo medicinale.

Effetti dei medicinali somministrati in concomitanza su rosuvastatina Inibitori delle proteine di trasporto: la rosuvastatina è un substrato per alcune proteine di trasporto, tra le quali il trasportatore dell’uptake epatico OATP1B1 e il trasportatore di efflusso BCRP. La somministrazione concomitante di rosuvastatina con medicinali che inibiscono queste proteine di trasporto può portare ad un aumento delle concentrazioni della rosuvastatina nel plasma e ad un aumento del rischio di miopatia (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.5, tabella 1). Ciclosporina: durante il trattamento concomitante con rosuvastatina e ciclosporina, i valori di AUC di rosuvastatina erano, in media, 7 volte superiori a quelli osservati nei volontari sani (vedere Tabella 1). Rosuvastatina è controindicata in pazienti a cui viene somministrata in concomitanza la ciclosporina (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione concomitante di rosuvastatina e ciclosporina non ha avuto effetti sulla concentrazione plasmatica di ciclosporina. Inibitori delle proteasi: sebbene non sia noto l’esatto meccanismo dell’interazione, l’uso concomitante di inibitori delle proteasi può aumentare fortemente l’esposizione a rosuvastatina (vedere Tabella 1). In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione contemporanea, in volontari sani, di 10 mg di rosuvastatina e di un’associazione di due inibitori delle proteasi (300 mg di atazanavir/100 mg ritonavir) è stata associata rispettivamente a un aumento approssimativo di tre volte e sette volte dell’AUC e della C_max di rosuvastatina. L’uso concomitante di rosuvastatina e alcune associazioni degli inibitori delle proteasi può essere preso in considerazione dopo un’attenta valutazione degli aggiustamenti nelle dosi di rosuvastatina sulla base dell’aumento previsto dell’esposizione alla rosuvastatina (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.5 Tabella 1). Gemfibrozil e altri prodotti ipolipemizzanti: l’uso concomitante di rosuvastatina e gemfibrozil ha provocato un aumento di 2 volte della C_max e dell’AUC di rosuvastatina (vedere paragrafo 4.4). Sulla base dei dati ottenuti da studi specifici di interazione, non sono attese interazioni farmacocinetiche rilevanti con fenofibrato, tuttavia possono verificarsi interazioni farmacodinamiche. Gemfibrozil, fenofibrato, altri fibrati e dosi ipolipemizzanti (uguali o superiori a 1g/die) di niacina (acido nicotinico) aumentano il rischio di miopatia quando somministrati in concomitanza con inibitori della HMG-CoA reduttasi, probabilmente perché possono dare miopatia anche quando vengono somministrati da soli. L’uso concomitante della dose da 40 mg con fibrati è controindicato (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Anche questi pazienti devono iniziare la terapia con la dose da 5 mg. Ezetimibe: l’uso concomitante di rosuvastatina 10 mg ed ezetimibe 10 mg ha comportato un aumento di 1,2 volte dell’AUC di rosuvastatina nei pazienti ipercolesterolemici (Tabella 1). Tuttavia, un’interazione farmacodinamica, in termini di effetti indesiderati, tra rosuvastatina ed ezetimibe, non può essere esclusa (vedere paragrafo 4.4). Antiacidi: la somministrazione contemporanea di rosuvastatina e di una sospensione di antiacidi contenente alluminio e idrossido di magnesio ha provocato una diminuzione della concentrazione plasmatica di rosuvastatina di circa il 50%. Questo effetto risultava attenuato quando gli antiacidi venivano somministrati due ore dopo rosuvastatina. La rilevanza clinica di tale interazione non è stata studiata. Eritromicina: l’uso concomitante di rosuvastatina e di eritromicina ha causato una diminuzione dell’AUC_(0-t) di rosuvastatina del 20% e una diminuzione della C_max del 30%. Tale interazione può essere causata dall’aumento della motilità intestinale provocata dall’eritromicina. Acido Fusidico: Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico sistemico e statine. Il meccanismo di questa interazione (farmacodinamico o farmacocinetico, o entrambi) è ancora sconosciuto. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni fatali) nei pazienti trattati con questa associazione. Se il trattamento con acido fusidico sistemico è necessario, il trattamento con rosuvastatina deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Vedere anche paragrafo 4.4. Enzimi del citocromo P450: i risultati degli studi condotti in vitro e in vivo dimostrano che rosuvastatina non è né un inibitore né un induttore degli isoenzimi del citocromo P450. Inoltre, rosuvastatina non è un buon substrato per questi isoenzimi. Pertanto, non sono attese interazioni tra farmaci derivanti dal metabolismo mediato dal citocromo P450. Non si sono osservate interazioni clinicamente rilevanti tra rosuvastatina e fluconazolo (un inibitore di CYP2C9 e CYP3A4) o ketoconazolo (un inibitore di CYP2A6 e CYP3A4).Interazioni che richiedono un aggiustamento della dose di rosuvastatina (vedere anche Tabella 1): Quando è necessario somministrare rosuvastatina con altri medicinali noti per aumentare l’esposizione alla rosuvastatina, le dosi di rosuvastatina devono essere aggiustate. Se l’aumento previsto dell’esposizione (AUC) è di circa 2 volte o maggiore, iniziare con una dose da 5 mg di rosuvastatina una volta al giorno. La dose massima giornaliera di rosuvastatina deve essere aggiustata in modo che l’esposizione prevista alla rosuvastatina non superi quella di una dose giornaliera di 40 mg di rosuvastatina assunta senza l’interazione di altri medicinali, per esempio una dose da 20 mg di rosuvastatina con gemfibrozil (aumento di 1,9 volte) e una dose da 10 mg di rosuvastatina con un’associazione atazanavir/ritonavir (aumento di 3,1 volte).

Tabella 1. Effetto della co-somministrazione di altri medicinali sull’esposizione alla rosuvastatina (AUC; in ordine decrescente) dagli studi clinici pubblicati
Posologia del medicinale interagente	Posologia della rosuvastatina	Cambiamenti nell’AUC di rosuvastatina *
Ciclosporina da 75 mg BID a 200 mg BID, 6 mesi	10 mg OD, 10 giorni	7,1 volte ↑
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg OD, 8 giorni	10 mg, dose singola	3,1 volte ↑
Simeprevir 150 mg OD, 7 giorni	10 mg, dose singola	2,8 volte ↑
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg BID, 17 giorni	20 mg OD, 7 giorni	2,1 volte ↑
Clopidogrel 300 mg dose di carico, seguito da 75 mg a 24 ore	20 mg, dose singola	2 volte ↑
Gemfibrozil 600 mg BID, 7 giorni	80 mg, dose singola	1,9 volte ↑
Eltrombopag 75 mg OD, 5 giorni	10 mg, dose singola	1,6 volte ↑
Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg BID, 7 giorni	10 mg OD, 7 giorni	1,5 volte ↑
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg BID, 11 days	10 mg, dose singola	1,4 volte ↑
Dronedarone 400 mg BID	Non disponibile	1,4 volte ↑
Itraconazolo 200 mg OD, 5 giorni	10 mg, dose singola	1,4 volte ↑**
Ezetimibe 10 mg OD, 14 giorni	10 mg OD, 14 giorni	1,2 volte ↑**
Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg BID, 8 giorni	10 mg, dose singola	↔
Aleglitazar 0,3 mg, 7 giorni	40 mg, 7 giorni	↔
Silymarin 140 mg TID, 5 giorni	10 mg, dose singola	↔
Fenofibrato 67 mg TID, 7 giorni	10 mg, 7 giorni	↔
Rifampin 450 mg OD, 7 giorni	20 mg, dose singola	↔
Ketoconazolo 200 mg BID, 7 giorni	80 mg, dose singola	↔
Fluconazolo 200 mg OD, 11 giorni	80 mg, dose singola	↔
Eritrimicina 500 mg QID, 7 giorni	80 mg, dose singola	20% ↓
Baicalina 50 mg TID, 14 giorni	20 mg, dose singola	47% ↓
* I dati forniti come cambiamento di x volte indicano un semplice rapporto tra la co-somministrazione e la somministrazione di rosuvastatina in monoterapia. I dati forniti come cambiamento in percentuale indicano la differenza in% rispetto alla somministrazione di rosuvastatina in monoterapia. L’aumento è indicato con "↑", l’assenza di cambiamento con "↔", la diminuzione con "↓".
** Alcuni studi di interazione sono stati condotti a dosaggi di rosuvastatina diversi, la tabella indica il rapporto più significativo.
OD = una volta al giorno; BID = due volte al giorno; TID = tre volte al giorno; QID = quattro volte al giorno

Effetto della rosuvastatina sui medicinali somministrati in concomitanza Antagonisti della vitamina K: come per gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, l’inizio del trattamento, o l’aumento del dosaggio di rosuvastatina, in pazienti sottoposti a terapia concomitante con antagonisti della vitamina K (ad esempio warfarina o altri anticoagulanti cumarinici) può provocare un aumento dell’INR (International Normalized Ratio). La sospensione del trattamento, o la riduzione del dosaggio di rosuvastatina, può comportare una diminuzione dell’INR. In queste situazioni, è opportuno effettuare un monitoraggio appropriato dell’INR. Contraccettivi orali/terapia ormonale sostitutiva (TOS): l’uso concomitante di rosuvastatina e di contraccettivi orali ha causato un aumento delle concentrazioni plasmatiche (AUC) di etinil estradiolo e di norgestrel rispettivamente del 26% e 34%. Tale aumento dei livelli plasmatici deve essere tenuto in considerazione nella scelta delle dosi di contraccettivo orale. Non sono disponibili dati di farmacocinetica in pazienti che assumono contemporaneamente rosuvastatina e farmaci per la terapia ormonale sostitutiva e, pertanto, un effetto simile non può essere escluso. Tuttavia, negli studi clinici tale associazione è stata ampiamente utilizzata nelle donne ed è risultata ben tollerata. Altri farmaci: Digossina: sulla base dei dati ottenuti da studi specifici di interazione, non sono attese interazioni clinicamente rilevanti con digossina. Popolazione pediatrica: Sono stati condotti studi di interazione soltanto sugli adulti. Non è nota l’entità delle interazioni nella popolazione pediatrica.

Le reazioni avverse rilevate con rosuvastatina sono generalmente lievi e transitori. Durante gli studi clinici controllati, meno del 4% dei pazienti trattati con rosuvastatina ha interrotto lo studio a causa di reazioni avverse. Lista delle reazioni avverse Sulla base dei dati ottenuti dagli studi clinici e la vasta esperienza dopo l’immissione in commercio, la tabella seguente illustra il profilo delle reazioni avverse per rosuvastatina. Le reazioni avverse elencate di seguito sono suddivise per classificazione sistemica organica e frequenza. Le reazioni avverse sono classificate in: comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 2. Reazioni avverse sulla base dei dati ottenuti dagli studi clinici e dall’esperienza post-marketing

Classificazione sistemica organica	Comune	Non comune	Raro	Molto raro	Non noto
Patologie del sistema emolinfopoietico			Trombocitopenia
Disturbi del sistema immunitario			Reazioni di ipersensibilità incluso angioedema
Patologie endocrine	Diabete mellito¹
Disturbi psichiatrici					Depressione
Patologie del sistema nervoso	Cefalea, capogiri			Polineuropatia Perdita di memoria	Neuropatia periferica Disturbi del sonno (inclusi insonnia e incubi)
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche					Tosse Dispnea
Patologie gastrointestinali	Costipazione Nausea Dolore addominale		Pancreatite		Diarrea
Patologie epatobiliari			Aumento dei livelli di transaminasi epatiche	Ittero Epatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Prurito Eruzione cutanea Orticaria			Sindrome di Stevens-Johnson
Patologie del sistema muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo	Mialgia		Miopatia (inclusa miosite) Rabdomiolisi	Artralgia	Miopatia necrotizzante immuno-mediata Disturbi tendinei, talvolta complicati da casi di rottura
Patologie renali e urinarie				Ematuria
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella				Ginecomastia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Astenia				Edema
¹ La frequenza dipende dalla presenza o assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol/l, BMI>30kg/m², livelli elevati di trigliceridi, storia di ipertensione).

Come con gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, l’incidenza di reazioni avverse da farmaco tende ad essere dose-dipendente. Effetti a carico del rene: in pazienti trattati con rosuvastatina è stata riscontrata proteinuria, per lo più di origine tubulare, rilevata con il dipstick test. Il passaggio delle proteine nelle urine, da assenza o tracce a ++ ed oltre, è stato riscontrato in meno dell’1% dei pazienti talora durante il trattamento con 10 e 20 mg e in circa il 3% dei pazienti trattati con 40 mg. Un minore aumento nel passaggio, da assenza o tracce a +, è stato osservato con la dose di 20 mg. Nella maggior parte dei casi, la proteinuria diminuisce o scompare spontaneamente con il proseguire della terapia. Dall’analisi dei dati provenienti da studi clinici o dall’esperienza post-marketing non è stato identificato alcun nesso di causalità tra proteinuria e malattia renale acuta o progressiva. Ematuria è stata osservata in pazienti trattati con rosuvastatina e i dati derivanti dagli studi clinici dimostrano che il numero di eventi è basso. Effetti a carico della muscolatura scheletrica: nei pazienti trattati con rosuvastatina, a tutte le dosi ed in particolare alle dosi >20 mg, sono stati riportati effetti a carico della muscolatura scheletrica, ad es. mialgia, miopatia (inclusa miosite) e, raramente, rabdomiolisi con e senza insufficienza renale acuta. Un aumento dose-correlato dei livelli di CK è stato osservato in pazienti che assumevano rosuvastatina; nella maggior parte dei casi, si trattava di aumenti lievi, asintomatici e transitori. In caso di alti livelli di CK (> 5xULN), il trattamento deve essere sospeso (vedere paragrafo 4.4). Effetti a carico del fegato: come con gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, in un numero ridotto di pazienti in terapia con rosuvastatina è stato osservato un aumento dose-correlato delle transaminasi; nella maggior parte dei casi si trattava di un aumento lieve, asintomatico e transitorio. Con alcune statine sono stati riportati i seguenti eventi avversi: • disfunzioni sessuali • casi eccezionali di malattia interstiziale polmonare, specialmente durante la terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.4) La frequenza di rabdomiolisi, di eventi renali gravi e di eventi epatici gravi (che consistono prevalentemente nell’aumento delle transaminasi epatiche) è più elevata con la dose da 40 mg. Popolazione pediatrica: Un aumento dei livelli di CK >10xULN ed effetti a carico dei muscoli in seguito a esercizio fisico o a un aumento dell’attività fisica sono stati osservati con maggior frequenza, in uno studio clinico di 52 settimane su bambini e adolescenti rispetto agli adulti (vedere paragrafo 4.4). In altri aspetti, il profilo di sicurezza di rosuvastatina era simile nei bambini e negli adolescenti rispetto agli adulti. Segnalazioni di reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo "www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili".

La rosuvastatina è controindicata durante la gravidanza e l’allattamento. Le donne in età fertile devono adottare idonee misure contraccettive. Dal momento che il colesterolo e gli altri derivati della biosintesi del colesterolo sono essenziali per lo sviluppo del feto, il rischio potenziale derivante dall’inibizione dell’HMG-CoA reduttasi supera i vantaggi del trattamento durante la gravidanza. Gli studi sull’animale hanno fornito prove di limitata tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Se una paziente in terapia con rosuvastatina risulta in stato di gravidanza, il trattamento deve essere immediatamente sospeso. Rosuvastatina è escreta nel latte di ratto. Non ci sono dati disponibili sull’escrezione del farmaco nel latte materno umano (vedere paragrafo 4.3).

Confezioni blister: Conservare a temperatura non superiore a 30° C. Flaconi in HPDE: Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Ogni compressa rivestita con film contiene 5 mg, 10 mg, 20 mg o 40 mg di rosuvastatina (come rosuvastatina sale di calcio). Eccipienti con effetto noto: Miastina 5 mg: ogni compressa rivestita con film da 5 mg contiene 48 mg di lattosio. Miastina 10 mg: ogni compressa rivestita con film da 10 mg contiene 95 mg di lattosio. Miastina 20 mg: ogni compressa rivestita con film da 20 mg contiene 190 mg di lattosio. Miastina 40 mg: ogni compressa rivestita con film da 40 mg contiene 171 mg di lattosio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Nucleo della compressa: Cellulosa microcristallina Lattosio monoidrato Crospovidone (tipo B) Idrossipropilcellulosa Idrogenocarbonato di sodio Magnesio stearato. Rivestimento della compressa: Lattosio monoidrato Ipromellosa 6 Cp Titanio diossido (E 171) Triacetina Ferro ossido giallo (E 172) in Miastina 5 mg compresse rivestite con film Ferro ossido rosso (E 172) in Miastina 10 mg, 20 mg e 40 mg compresse rivestite con film

Non è disponibile un trattamento specifico in caso di sovradosaggio. In tale evenienza, si deve instaurare un trattamento sintomatico e necessarie misure di supporto. La funzionalità epatica e i livelli di CK devono essere monitorati. L’emodialisi non è ritenuta essere di utilità.