Febuxostat My 80 mg compressa rivestita con film uso orale flacone (hdpe) 28 compresse

Posologia La dose orale raccomandata di Febuxostat Mylan è di 80 mg una volta al giorno e l’assunzione può avvenire indifferentemente sia vicino sia lontano dai pasti. Con valori sierici di acido urico > 6 mg/dL (357 mcmol/L) dopo 2-4 settimane, può essere presa in considerazione l’assunzione di Febuxostat Mylan 120 mg una volta al giorno. Febuxostat Mylan agisce abbastanza rapidamente da consentire una nuova determinazione dell’acido urico sierico dopo 2 settimane. L’obiettivo terapeutico è ridurre e mantenere il livello d’acido urico sierico a valori inferiori a 6 mg/dL (357 mcmol/L). Per la profilassi delle riacutizzazioni della gotta è raccomandato un periodo di trattamento di almeno 6 mesi (vedere paragrafo 4.4). Anziani Non è necessario alcun aggiustamento della dose negli anziani (vedere paragrafo 5.2). Compromissione renale L’efficacia e la sicurezza del medicinale non sono state determinate in maniera completa nei pazienti con compromissione renale di grado severo (clearance della creatinina <30 mL/min, vedere paragrafo 5.2). Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale di grado lieve o moderato. Compromissione epatica L’efficacia e la sicurezza di febuxostat non sono state studiate nei pazienti con compromissione epatica di grado severo (classe C di Child Pugh). La dose raccomandata per i pazienti con compromissione epatica di grado lieve è di 80 mg. Sono disponibili informazioni limitate relativamente all’uso del medicinale in pazienti con compromissione epatica di grado moderato. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di febuxostat nei bambini di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. Non sono disponibili dati. Modo di somministrazione Uso orale. Febuxostat Mylan deve essere somministrato per via orale e può essere assunto con o senza cibo.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 (vedere anche paragrafo 4.8).

Disturbi cardio-vascolari Il trattamento con febuxostat non è raccomandato nei pazienti con cardiopatia ischemica o con scompenso cardiaco congestizio. È stata osservata un’incidenza numericamente maggiore di eventi cardiovascolari APTC (endpoint definiti dalla Anti-Platelet Trialists’ Collaboration) segnalati dallo sperimentatore (compresa morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale) nel gruppo trattato con febuxostat rispetto a quello trattato con allopurinolo negli studi APEX e FACT (1,3 vs 0,3 eventi per 100 anni paziente), ma non nello studio CONFIRMS (vedere paragrafo 5.1 per le caratteristiche dettagliate degli studi). L’incidenza degli eventi cardiovascolari APTC segnalati dallo sperimentatore negli studi combinati di fase 3 (APEX, FACT e CONFIRMS) è stata di 0,7 vs 0,6 eventi per 100 anni paziente. Negli studi di estensione a lungo termine, le incidenze degli eventi APTC segnalati dallo sperimentatore sono state 1,2 e 0,6 eventi per 100 anni paziente per febuxostat e allopurinolo, rispettivamente. Non è stata osservata alcuna differenza statisticamente significativa e non è stata stabilita alcuna relazione causale con febuxostat. I fattori di rischio individuati per questi pazienti sono stati una anamnesi clinica di malattia aterosclerotica e/o di infarto miocardico, oppure di insufficienza cardiaca congestizia. Allergia / ipersensibilità al farmaco Nel periodo post-marketing sono state raccolte rare segnalazioni di gravi reazioni allergiche/ipersensibilità, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson con esito potenzialmente letale, necrolisi epidermica tossica e reazioni anafilattiche acute/shock. Nella maggior parte dei casi, queste reazioni si sono verificate durante il primo mese di terapia con febuxostat. Alcuni di questi pazienti, ma non tutti, hanno riportato compromissione renale e/o precedente ipersensibilità all’allopurinolo. In alcuni casi, reazioni di ipersensibilità grave, inclusa reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) sono state associate a febbre, coinvolgimento ematologico, renale o epatico. I pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi e monitorati attentamente per sintomi di reazioni allergiche/ipersensibilità (vedere paragrafo 4.8). Il trattamento con febuxostat deve essere immediatamente interrotto se insorgono gravi reazioni allergiche/ipersensibilità, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson, in quanto l’interruzione preventiva del trattamento è associata a una prognosi migliore. Se il paziente ha sviluppato reazione allergica/ipersensibilità, inclusa la sindrome di StevensJohnson e reazione anafilattica acuta/shock, febuxostat non deve essere più somministrato. Attacchi acuti di gotta (riacutizzazione) Il trattamento con febuxostat non deve essere iniziato fino a quando l’attacco acuto di gotta non si sia completamente risolto. All’inizio della terapia è possibile che si verifichino delle riacutizzazioni della gotta dovute ad una variazione dei livelli di acido urico sierico, che si determina in seguito ad una mobilitazione degli urati dai depositi tessutali (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). All’inizio del trattamento con febuxostat si raccomanda una profilassi contro le riacutizzazioni della gotta per almeno 6 mesi facendo uso di un FANS oppure della colchicina (vedere paragrafo 4.2). Qualora si verifichi una riacutizzazione della gotta durante il trattamento con febuxostat, l’assunzione di quest’ultimo non va sospesa. La riacutizzazione deve essere trattata simultaneamente, secondo le esigenze del singolo paziente. Il trattamento continuato con febuxostat riduce la frequenza e l’intensità delle riacutizzazioni della gotta. Deposito della xantina Nei pazienti nei quali risulta aumentata la velocità con la quale gli urati si formano (ad esempio nelle neoplasie maligne e durante il loro trattamento oppure nella sindrome di Lesch-Nyhan), la concentrazione assoluta di xantina nelle urine potrebbe, in rari casi, aumentare in misura tale da consentirne il deposito nelle vie urinarie. Poiché non esiste esperienza con febuxostat, il suo uso in questa categoria di pazienti non è raccomandato. Mercaptopurina/azatioprina L’uso di febuxostat non è raccomandato nei pazienti trattati contemporaneamente con mercaptopurina/azatioprina in quanto l’inibizione della xantina ossidasi ad opera di febuxostat può determinare un aumento della concentrazione plasmatica di mercaptopurina/azatioprina che può provocare grave tossicità. Non sono stati condotti studi di interazione nell’uomo. Quando l’utilizzo concomitante non può essere evitato, è raccomandata una riduzione della dose di mercaptopurina/azatioprina. Sulla base di modellizzazioni e simulazioni di dati derivati da studi preclinici effettuati sui ratti, la dose di mercaptopurina/azatioprina, quando somministrati in concomitanza con febuxostat, deve essere ridotta al 20% o meno della dose precedentemente prescritta, per evitare possibili effetti ematologici (vedere paragrafi 4.5 e 5.3). I pazienti devono essere attentamente monitorati e la dose di mercaptopurina/azatioprina deve essere conseguentemente aggiustata, in base alla valutazione della risposta terapeutica e all’insorgenza di eventuali effetti tossici. Soggetti che hanno subito un trapianto d’organo Poiché non c’è esperienza sull’uso di Febuxostat Mylan in soggetti che hanno subito un trapianto d’organo, l’uso di febuxostat non è raccomandato in questi pazienti (vedere paragrafo 5.1). Teofillina La somministrazione concomitante di febuxostat 80 mg e teofillina 400mg in dose singola in soggetti sani ha dimostrato l’assenza di interazione farmacocinetica (vedere paragrafo 4.5). Febuxostat 80 mg può essere utilizzato in pazienti trattati contemporaneamente con teofillina senza il rischio di un aumento dei livelli plasmatici di teofillina. Non ci sono dati disponibili per febuxostat 120 mg. Epatopatie Durante gli studi clinici combinati di fase 3, nei pazienti trattati con febuxostat sono state osservate delle lievi anomalie nei valori dei test di funzionalità epatica (5,0%). Si raccomanda lo svolgimento di test di funzionalità epatica prima dell’inizio della terapia con febuxostat e successivamente ad intervalli periodici secondo il giudizio del medico (vedere paragrafo 5.1). Malattie della tiroide Negli studi di estensione in aperto a lungo termine sono stati osservati aumentati valori del TSH (>5,5 mcUI/mL) in pazienti trattati per lungo tempo con febuxostat (5,5%). Si deve usare cautela con febuxostat nei pazienti con alterata funzione tiroidea (vedere paragrafo 5.1). Lattosio Le compresse di febuxostat contengono lattosio. I pazienti con rare forme ereditarie di intolleranza al galattosio, con deficit di lattasi di Lapp o affetti da sindrome di malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Mercaptopurina/azatioprina Sulla base del meccanismo d’azione di febuxostat sull’inibizione della xantina ossidasi (XO), non si raccomanda l’uso contemporaneo di febuxostat con mercaptopurina/azatioprina. L’inibizione della XO ad opera di febuxostat può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi farmaci, che porta a tossicità. Non sono stati condotti studi di interazione nell’uomo di febuxostat con farmaci (eccetto teofillina) metabolizzati dalla XO. Le analisi di modellizzazioni e simulazioni di dati derivati da studi preclinici effettuati sui ratti indicano che la dose di mercaptopurina/azatioprina, in caso di somministrazione concomitante con febuxostat, deve essere ridotta al 20% o meno della dose precedentemente prescritta (vedere paragrafi 4.4 e 5.3). Non sono stati svolti studi d’interazione tra febuxostat e altra chemioterapia citotossica. Non sono disponibili dati circa la sicurezza di febuxostat usato contemporaneamente ad altra terapia citotossica. Rosiglitazone/substrati CYP2C8 Febuxostat ha dimostrato di essere un debole inibitore del CYP2C8 in vitro. In uno studio su soggetti sani la somministrazione concomitante di febuxostat 120 mg una volta al giorno con una dose singola orale di 4 mg di rosiglitazone non ha determinato alcun effetto sulla farmacocinetica del rosiglitazone e del suo metabolita N-desmetil rosiglitazone, indicando che febuxostat non è un inibitore enzimatico del CYP2C8 in vivo. Di conseguenza, non si prevede che la somministrazione concomitante di febuxostat e rosiglitazone o altri substrati del CYP2C8 richieda alcun aggiustamento della dose per questi composti. Teofillina È stato condotto uno studio d’interazione con febuxostat in soggetti sani per valutare se l’inibizione della XO potesse determinare un aumento dei livelli di teofillina in circolo, come riportato per altri inibitori della XO. I risultati dello studio mostrano che la somministrazione concomitante di febuxostat, 80 mg una volta al giorno, e teofillina, 400 mg in dose singola, non ha alcun effetto sulla farmacocinetica e sulla sicurezza della teofillina. Di conseguenza, non è richiesta particolare cautela quando febuxostat 80 mg e teofillina sono somministrati contemporaneamente. Non ci sono dati disponibili per febuxostat 120 mg. Naproxene ed altri inibitori della glucuronidazione Il metabolismo di febuxostat dipende dagli enzimi uridina-glucuronosil-transferasi (UGT). I farmaci che inibiscono la glucuronidazione, quali i FANS ed il probenecid, sono in grado, teoricamente, di influire sull’eliminazione di febuxostat. In soggetti sani, l’uso contemporaneo di febuxostat e naproxene 250 mg due volte al giorno era associato ad un aumento dell’esposizione a febuxostat (C_max 28%, AUC 41% e t_1/2 26%). Negli studi clinici, l’uso di naproxene o di altri FANS/inibitori della Cox2 non è risultato correlato ad alcun aumento clinicamente significativo degli effetti indesiderati. Febuxostat può essere somministrato contemporaneamente a naproxene, senza alcuna necessità di aggiustamento della dose di febuxostat o di naproxene. Induttori della glucuronidazione I potenti induttori degli enzimi UGT possono determinare un aumento del metabolismo ed una diminuzione dell’efficacia di febuxostat. Si raccomanda pertanto un controllo dell’acido urico sierico 1 -2 settimane dopo l’inizio della terapia con un potente induttore della glucuronidazione. Viceversa, l’interruzione del trattamento con un induttore della glucuronidazione può determinare un aumento dei livelli plasmatici di febuxostat. Colchicina/indometacina/idroclorotiazide/warfarin Febuxostat può essere somministrato contemporaneamente a colchicina o a indometacina senza necessità di aggiustare la dose di febuxostat o dell’altro principio attivo somministrato contemporaneamente. Non è necessario alcun aggiustamento della dose di febuxostat quando somministrato contemporaneamente a idroclorotiazide.Non è necessario alcun aggiustamento della dose di warfarin quando somministrato contemporaneamente a febuxostat. La somministrazione di febuxostat (80 mg o 120 mg una volta al giorno) con warfarin non ha avuto effetti sulla farmacocinetica di warfarin nei pazienti sani. Inoltre l’INR ed il Fattore VII attivato non sono influenzati dalla somministrazione di febuxostat.Desipramina/substrati CYP2D6 Febuxostat ha dimostrato di essere un debole inibitore del CYP2D6 in vitro. In uno studio in soggetti sani, 120 mg di febuxostat una volta al giorno hanno determinato un aumento medio pari al 22% dell’AUC di desipramina, un substrato del CYP2D6, indicando una possibile azione inibitoria debole da parte di febuxostat sull’enzima CYP2D6 in vivo. In caso di contemporanea somministrazione di febuxostat e di altri substrati del CYP2D6, non è pertanto ipotizzabile la necessità di alcun aggiustamento della dose per nessuno di questi composti. Antiacidi È stato dimostrato che la contemporanea assunzione di un antiacido contenente idrossido di magnesio ed idrossido di alluminio ritarda l’assorbimento di febuxostat (di circa 1 ora) e provoca una diminuzione del 32% della C_max, mentre non è stata osservata alcuna variazione significativa relativamente all’AUC. È pertanto possibile assumere febuxostat senza tener conto dell’uso di farmaci antiacidi.

Sintesi del profilo di sicurezza Le reazioni avverse segnalate più comunemente negli studi clinici (4.072 soggetti trattati almeno con una dose da 10 mg a 300 mg) e nell’esperienza post-marketing sono attacchi acuti di gotta, alterazioni della funzionalità epatica, diarrea, nausea, cefalea, eruzioni cutanee ed edema. Queste reazioni avverse sono state per lo più di lieve o moderata gravità. Rare reazioni gravi di ipersensibilità a febuxostat, alcune delle quali sono state associate a sintomi sistemici, si sono verificate nell’esperienza postmarketing. Elenco tabellare delle reazioni avverse Le reazioni avverse comuni (≥1/100 - <1/10), non comuni (≥1/1.000 - <1/100) e rare (≥1/10.000 - <1/1.000) osservate nei pazienti trattati con febuxostat sono riportate di seguito. All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Tabella 1: Reazioni avverse segnalate negli studi combinati di fase III a lungo termine e nell’esperienza post-marketing

Patologie del sistema emolinfopoietico	Rari Pancitopenia, trombocitopenia, agranulocitosi*
Disturbi del sistema immunitario	Rari Reazione anafilattica*, ipersensibilità al farmaco*
Patologie endocrine	Non comuni Ormone tireostimolante ematico aumentato
Patologie dell’occhio	Rari Visione annebbiata
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Comuni*** Attacchi di gotta
	Non comuni Diabete mellito, iperlipidemia, appetito ridotto, aumento ponderale
	Rari Calo ponderale, aumento dell’appetito, anoressia
Disturbi psichiatrici	Non comuni Libido diminuita, insonnia
	Rari Nervosismo
Patologie del sistema nervoso	Comuni Cefalea
	Non comuni Capogiro, parestesie, emiparesi, sonnolenza, gusto alterato, ipoestesia, iposmia
Patologie dell’orecchio e del labirinto	Rari Tinnito
Patologie cardiache	Non comuni Fibrillazione atriale, palpitazioni, ECG anormale
Patologie vascolari	Non comuni Ipertensione, rossore, vampate di calore
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Non comuni Dispnea, bronchite, infezione superiore delle vie respiratorie superiori, tosse
Patologie gastrointestinali	Comuni Diarrea**, nausea
	Non comuni Dolore addominale, distensione addominale, malattia da reflusso gastro-esofageo, vomito, bocca secca, dispepsia, stitichezza, feci frequenti, flatulenza, fastidio gastrointestinale
	Rari Pancreatite, Ulcerazione buccale
Patologie epatobiliari	Comuni Anomalie nelle prove di funzionalità epatica**
	Non comuni Colelitiasi
	Rari Epatite, ittero*, danno epatico*
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Comuni Rash cutaneo (tra cui vari tipi di rash riportati con frequenze più basse, vedere sotto)
	Non comuni Dermatite, orticaria, prurito, alterazione del colore della cute, lesione della cute, petecchie, eruzione maculare, esantema maculo-papulare, esantema papuloso
	Rari Necrolisi epidermica tossica*, Sindrome di Stevens-Johnson*, angioedema*, reazione a farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici*, eruzione cutanea generalizzata (grave)*, eritema, eruzione esfoliativa, esantema follicolare, esantema vescicolare, esantema pustoloso, esantema pruriginoso*, esantema eritematoso, esantema morbillifome, alopecia, iperidrosi
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Non comuni Artralgia, artrite, mialgia, dolore muscoloscheletrico, debolezza muscolare, spasmo muscolare, tensione muscolare, borsite
	Rari Rabdomiolisi, rigidità articolare, rigidità muscoloscheletrica
Patologie renali e urinarie	Non comuni Insufficienza renale, nefrolitiasi, ematuria, pollachiuria, proteinuria
	Rari Nefrite tubulointerstiziale*, urgenza della minzione
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella	Non comuni Disfunzione erettile
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Comuni Edema
	Non comuni Affaticamento, dolore toracico, fastidio toracico
	Rari Sete
Esami diagnostici	Non comuni amilasi ematica aumentata, conta delle piastrine diminuita, leucociti diminuiti, conta linfocitaria diminuita, creatina sangue ematica aumentata, creatinina sangue ematica aumentata, riduzione di emoglobina, urea ematica aumentata, trigliceridi ematici aumentati, colesterolo ematico aumentato, ematocrito ridotto, latticodeidrogenasi ematica aumentata, potassio ematico aumentato
	Rari Glucosio ematico aumentato, tempo di tromboplastina parziale attivato prolungato, conta eritrocitaria diminuita, fosfatasi alcalina ematica aumentata, creatinfosfochinasi ematica aumentata *

* Reazioni avverse raccolte nell’esperienza post-marketing** Il trattamento emergente di diarrea non-infettiva, e alterazione dei test di funzionalità epatica negli studi combinati di fase 3 sono più frequenti nei pazienti trattati contemporaneamente con colchicina. *** Vedere paragrafo 5.1 per l’incidenza degli attacchi di gotta nei singoli studi di fase 3 randomizzati e controllati. Descrizione delle reazioni avverse selezionate Rari casi di gravi reazioni di ipersensibilità a febuxostat, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica e reazioni anafilattiche/shock, si sono verificati nell’esperienza postmarketing. La sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica sono caratterizzate da eruzioni cutanee progressive associate a vescicole o lesioni della mucosa e irritazione agli occhi. Reazioni di ipersensibilità a febuxostat possono essere associate ai seguenti sintomi: reazioni cutanee caratterizzate da eruzione maculopapulare infiltrata, rash generalizzati o esfoliativi, ma anche lesioni cutanee, edema facciale, febbre, alterazioni ematologiche quali trombocitopenia ed eosinofilia, e coinvolgimento singolo o multiplo di organi (fegato e reni, inclusa nefrite tubulo-interstiziale) (vedere paragrafo 4.4). Attacchi acuti di gotta sono stati comunemente osservati subito dopo l’inizio del trattamento e durante i primi mesi. Successivamente, la frequenza di riacutizzazione della gotta diminuisce in modo dipendente dal tempo. È raccomandata la profilassi degli attacchi acuti di gotta (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

Gravidanza I dati su un numero molto limitato di gravidanze esposte non indicano effetti indesiderati di febuxostat sulla gravidanza o sulla salute del feto/neonato. Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale o parto (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Febuxostat non deve essere usato durante la gravidanza. Allattamento Non è noto se febuxostat sia escreto nel latte materno. Studi condotti sull’animale hanno dimostrato un’escrezione di tale principio attivo nel latte materno accompagnata da un deficit dello sviluppo nei nuovi nati durante l’allattamento. Non si può escludere un rischio per il neonato allattato al seno. Febuxostat non va utilizzato durante l’allattamento al seno. Fertilità In studi di riproduzione su animali, dosi fino a 48 mg/kg/die non hanno evidenziato effetti avversi dose-dipendente sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3). L’effetto di febuxostat sulla fertilità umana non è noto.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Ogni compressa contiene 80 mg di febuxostat. Eccipiente con effetto noto: Ogni compressa contiene 236 mg di lattosio Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Nucleo della compressa Lattosio Cellulosa microcristallina Magnesio stearato Idrossipropilcellulosa Croscarmellosio sodico Silice colloidale idrata Silice colloidale anidra Crospovidone Talco Rivestimento della compressa Ipromellosa Titanio biossido (E171) Etilcellulosa Ossido di ferro giallo (E172) Triacetina Ossido di ferro nero (E172)

In caso di sovradosaggio i pazienti devono essere trattati con cure sintomatiche e di supporto.