Enalapril Ler My 20 mg/10 mg compresse rivestite con film 28 compresse in blister opa/al/pvc-al

I pazienti con pressione arteriosa non adeguatamente controllata da una monoterapia con enalapril 20 mg, hanno la possibilità di assumere una dose più elevata di enalapril in monoterapia o passare all’associazione fissa Enalapril e Lercanidipina Mylan Pharma 20 mg/10 mg. Si raccomanda la titolazione individuale dei componenti. Se clinicamente appropriato, può essere considerato il passaggio diretto dalla monoterapia all’associazione fissa. La dose raccomandata è di una compressa al giorno. Anziani La dose dipende dalla funzionalità renale del paziente (vedere “Danno renale”). Pazienti con danno renale Enalapril e Lercanidipina Mylan Pharma è controindicato in pazienti affetti da grave disfunzione renale (clearance della creatinina <30 ml/min) o in pazienti sottoposti a emodialisi (vedere i paragrafi 4.3 e 4.4). Si raccomanda particolare cautela all’inizio del trattamento in pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata. Pazienti con compromissione epatica Enalapril e Lercanidipina Mylan Pharma è controindicato in caso di grave compromissione epatica. Si raccomanda particolare cautela all’inizio del trattamento in pazienti con disfunzione epatica da lieve a moderata. Popolazione pediatrica Questo medicinale non è raccomandato per i bambini e gli adolescenti al di sotto dei 18 anni perché non sono state stabilite la sua sicurezza ed efficacia in questa fascia di età. Modo di somministrazione Il trattamento deve essere preferibilmente somministrato al mattino almeno 15 minuti prima della colazione. Questo medicinale non deve essere assunto con succo di pompelmo (vedere i paragrafi 4.3 e 4.5).

• Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. o ad un ACE-inibitore o ad un calcio-antagonista diidropiridinico • secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere i paragrafi 4.4 e 4.6) • ostruzione all’eiezione ventricolare sinistra, inclusa la stenosi aortica • insufficienza cardiaca congestizia non trattata • angina pectoris instabile • infarto miocardico avvenuto da meno di un mese • grave danno renale (clearance della creatinina <30 ml/min), compresi pazienti sottoposti a emodialisi • grave compromissione epatica • trattamento concomitante con: - potenti inibitori di CYP3A4 (vedere il paragrafo 4.5) - ciclosporina (vedere il paragrafo 4.5) - succo di pompelmo (vedere il paragrafo 4.5) • in associazione con prodotti contenenti aliskiren, in pazienti con diabete mellito o insufficienza renale (GFR < 60 ml/min/1.73 m²) (vedere i paragrafi 4.5 e 5.1) • anamnesi di angioedema causato da precedente terapia con un ACE-inibitore • angioedema ereditario o idiopatico.

Ipotensione sintomatica È richiesto un monitoraggio particolarmente attento con l'enalapril in: • grave ipotensione con pressione arteriosa sistolica inferiore a 90 mmHg • insufficienza cardiaca scompensata L’ipotensione sintomatica è stata raramente osservata in pazienti con ipertensione non complicata. Nei pazienti ipertesi trattati con l’enalapril, è più probabile che l’ipotensione sintomatica si verifichi se il paziente è ipovolemico, ad esempio in caso di terapia con diuretici, limitazione del sale nella dieta, dialisi, diarrea o vomito (vedere il paragrafo 4.5). È stata osservata ipotensione sintomatica in pazienti affetti da insufficienza cardiaca, con o senza insufficienza renale associata. È più probabile che ciò accada nei pazienti affetti da insufficienza cardiaca più grave, a seguito dell’uso di elevate dosi di diuretici dell’ansa, iponatriemia o insufficienza renale. In questi pazienti, la terapia deve essere iniziata sotto controllo medico ed i pazienti devono essere seguiti attentamente in caso di aggiustamento della dose di enalapril e/o del diuretico. Considerazioni simili si applicano a pazienti con ischemia cardiaca o patologie cerebrovascolari per i quali un’eccessiva diminuzione della pressione arteriosa potrebbe dar luogo ad infarto miocardico o ad un incidente cerebrovascolare. Qualora dovesse verificarsi ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, sottoposto a infusione endovenosa di soluzione fisiologica. Una risposta ipotensiva transitoria non rappresenta una controindicazione a ulteriori dosi, che possono essere somministrate generalmente senza difficoltà non appena la pressione arteriosa sarà aumentata dopo l’espansione della volemia. In alcuni pazienti affetti da insufficienza cardiaca con pressione arteriosa normale o ridotta, la somministrazione di enalapril può provocare un’ulteriore riduzione della pressione arteriosa sistemica. Questo effetto è previsto e generalmente non costituisce un motivo di interruzione del trattamento. Se l’ipotensione diventa sintomatica, può rendersi necessaria la riduzione della dose e/o l’interruzione del diuretico e/o dell’enalapril. Sindromi da disfunzione del nodo del seno Si raccomanda particolare cautela nell’uso della lercanidipina in pazienti affetti da sindromi da disfunzione del nodo del seno (se non è impiantato un pacemaker). Disfunzione ventricolare sinistra e ischemia cardiaca Sebbene studi controllati di emodinamica non abbiano dimostrato alcuna compromissione della funzione ventricolare, è necessario prestare cautela in pazienti affetti da disfunzione ventricolare sinistra durante il trattamento con calcio-antagonisti. È stato evidenziato che i pazienti affetti da ischemia cardiaca hanno un elevato rischio cardiovascolare durante il trattamento con alcune diidropiridine a breve durata d’azione. Sebbene la lercanidipina abbia una lunga durata d’azione, in tali pazienti è richiesta cautela. In rari casi, alcune diidropiridine possono causare dolore precordiale o angina pectoris. Molto raramente, nei pazienti con angina pectoris pre-esistente, questi attacchi possono verificarsi con maggiore frequenza, durata o gravità. Potrebbero essere osservati isolati casi di infarto miocardico (vedere il paragrafo 4.8). Danno renale È richiesta particolare cautela durante la fase iniziale del trattamento con l’enalapril in pazienti con danno renale da lieve a moderato. Il monitoraggio di routine di potassio e creatinina nel siero fanno parte della normale pratica medica per questi pazienti. L’insufficienza renale è stata riportata in associazione con l’uso di enalapril, soprattutto in pazienti affetti da grave disfunzione cardiaca o patologia renale latente, compresa la stenosi dell’arteria renale. Se tempestivamente riconosciuta e adeguatamente trattata, l’insufficienza renale quando associata a una terapia con l’enalapril risulta generalmente reversibile. In alcuni pazienti ipertesi senza patologia renale pre-esistente, la combinazione di enalapril con un diuretico può portare ad un aumento dell’urea e della creatinina nel sangue. Potrebbe essere necessaria una riduzione della dose dell’enalapril e/o la sospensione del diuretico. In questi casi dovrebbe verificarsi la possibilità di una stenosi latente dell’arteria renale (vedere il paragrafo 4.4, Ipertensione renovascolare). Ipertensione renovascolare C’è un aumentato rischio di ipotensione e insufficienza renale quando pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria di un solo rene funzionante sono trattati con ACE-inibitori. La perdita della funzione renale può avvenire con un cambio solo lieve della creatinina sierica. In questi pazienti, la terapia deve essere iniziata sotto stretto controllo medico, con dosi ridotte e accurata titolazione. La funzione renale deve essere valutata al basale e monitorata strettamente durante il trattamento. Trapianto renale Non esiste esperienza clinica riguardo l’uso della lercanidipina o dell’enalapril in pazienti recentemente sottoposti a trapianto di rene. Il trattamento con Enalapril e Lercanidipina Mylan Pharma, in questi pazienti, non è pertanto raccomandato. Insufficienza epatica L’effetto antiipertensivo della lercanidipina può risultare potenziato nei pazienti affetti da insufficienza epatica. Raramente gli ACE-inibitori sono stati associati ad una sindrome che inizia con ittero colestatico o epatite e progredisce a necrosi epatica fulminante (a volte mortale). Il meccanismo di questa sindrome non è noto. I pazienti che stanno ricevendo ACE-inibitori che sviluppano ittero o marcato innalzamento degli enzimi epatici dovrebbero interrompere l’assunzione dell’ACE-inibitore e ricevere un trattamento adeguato. Neutropenia/agranulocitosi Neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia ed anemia sono state riscontrate in pazienti che ricevevano gli ACE-inibitori. Nei pazienti con funzionalità renale normale e senza particolari fattori di rischio, raramente si verifica neutropenia. L’enalapril deve essere usato con estrema cautela nei pazienti affetti da malattia vascolare del collagene, in terapia con immunosoppressori, allopurinolo, procainamide o con una combinazione di questi fattori complicanti, particolarmente se vi è una preesistente funzionalità renale compromessa. Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato gravi infezioni che alcune volte non hanno risposto a terapia antibiotica intensiva. Se l’enalapril viene usato in tali pazienti, si consiglia il monitoraggio periodico della conta dei globuli bianchi ed i pazienti devono essere informati della necessità di riferire qualsiasi segno di infezione. Ipersensibilità/edema angioneurotico Sono stati riportati casi di angioedema del volto, dell’estremità, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe in pazienti trattati con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE inibitori), enalapril incluso. Ciò può verificarsi in qualunque momento durante la terapia. In questi casi il trattamento con enalapril deve essere immediatamente interrotto. Il paziente deve essere attentamente monitorato al fine di garantire che i sintomi siano pienamente risolti prima della dimissione dall’ospedale. Nel caso di edema limitato al volto e alle labbra la reazione si è generalmente risolta senza trattamento, sebbene gli antistaminici siano stati utili nell'alleviare i sintomi. Un angioedema associato ad un edema laringeo può essere fatale. Nel caso in cui ci sia il coinvolgimento della lingua, della glottide o della laringe, che può provocare l'ostruzione delle vie aeree, deve essere somministrata prontamente una terapia appropriata, che può includere una soluzione di adrenalina sottocutanea a 1:1000) e/o misure per il mantenimento della pervietà delle vie aeree. Nei pazienti di razza nera trattati con ACE inibitori è stata riportata una maggiore incidenza di angioedema rispetto ai pazienti di altre razze. Pazienti con anamnesi di angioedema non correlato al trattamento con ACE inibitori possono presentare un rischio maggiore di comparsa di angioedema quando trattati con un ACE inibitore (vedere paragrafo 4.3). Per i pazienti che assumono una terapia concomitante con inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) può aumentare il rischio di angioedema (ad es. gonfiore delle vie respiratorie o della lingua, con o senza insufficienza respiratoria) (vedere paragrafo 4.5). Reazioni anafilattoidi durante la desensibilizzazione da imenotteri Raramente pazienti che ricevono ACE inibitori durante la desensibilizzazione con veleno di imenotteri hanno vissuto pericolose reazioni anafilattoidi. Tali reazioni sono state evitate sospendendo temporaneamente la terapia con l’ACE-inibitore prima di ogni trattamento di desensibilizzazione. Reazioni anafilattoidi durante l’aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) Raramente in pazienti che ricevevano gli ACE-inibitori durante l’aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) con destrano solfato si sono verificate reazioni anafilattoidi pericolose. Tali reazioni sono state evitate sospendendo temporaneamente la terapia con l’ACE-inibitore prima di ogni aferesi. Diabetici Un attento monitoraggio della glicemia deve essere effettuato nel primo mese di trattamento con ACE-inibitore in pazienti diabetici trattati con antidiabetici orali o con insulina (vedere il paragrafo 4.5). Tosse È stata osservata tosse con l’uso degli ACE-inibitori. Normalmente tale tosse è di tipo non-produttivo, persistente e si risolve dopo l’interruzione della terapia. La tosse indotta da ACE-inibitori deve essere considerata come parte della diagnosi differenziale della tosse. Chirurgia/Anestesia Nei pazienti sottoposti ad intervento chirurgico maggiore o durante l’anestesia con agenti che causano ipotensione, l’enalapril inibisce la formazione di angiotensina II, secondariamente a un rilascio compensatorio di renina. Se si verifica ipotensione ed è considerata essere una conseguenza di questo meccanismo, è possibile correggerla espandendo la volemia. Iperkaliemia In alcuni pazienti trattati con gli ACE-inibitori, incluso l’enalapril, è stato osservato un innalzamento del livello di potassio sierico. I fattori di rischio per lo sviluppo di iperkaliemia includono: insufficienza renale, diabete mellito, assunzione concomitante di diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio così come l’assunzione concomitante di altri farmaci che possono aumentare i livelli sierici di potassio (ad esempio eparina, co-trimoxazolo noto anche come trimetoprim/sulfametossazolo). Qualora fosse indicato l’uso contemporaneo di enalapril ed uno degli agenti sopra menzionati, essi dovrebbero essere usati con cautela e con frequente monitoraggio del potassio sierico. Induttori di CYP3A4 Induttori del CYP3A4 come gli anticonvulsivanti (es. fenitoina, carbamazepina) e la rifampicina possono ridurre i livelli sierici della lercanidipina e quindi l'efficacia del farmaco può risultare inferiore a quella attesa (vedere il paragrafo 4.5).Altre associazioni non raccomandate Questo medicinale non è generalmente raccomandato in combinazioni con litio, diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio e estramustina (vedere paragrafo 4.5). Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) Esiste l’evidenza che l’uso concomitante di ACE inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l’uso combinato di ACE inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. Gli ACE inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. Differenze etniche Come con altri ACE-inibitori, enalapril è apparentemente meno efficace nell'abbassare la pressione sanguigna nei pazienti neri rispetto ai pazienti non-neri, probabilmente perché i livelli plasmatici di renina sono spesso inferiori nella popolazione ipertesa nera. Gravidanza L’uso di Enalapril e Lercanidipina Mylan Pharma non è raccomandato durante la gravidanza. Il trattamento con gli ACE-inibitori, come l’enalapril, non deve essere iniziato durante la gravidanza. Tranne nel caso in cui la somministrazione di ACE-inibitori sia considerata essenziale, le pazienti che stanno pianificando una gravidanza devono passare a trattamenti con farmaci antiipertensivi alternativi, il cui uso risulti sicuro durante la gravidanza. Non appena la gravidanza viene diagnosticata, il trattamento con gli ACE-inibitori deve essere interrotto immediatamente e, se necessario, si deve iniziare una terapia alternativa (vedere i paragrafi 4.3 e 4.6). Anche l’uso della lercanidipina non è raccomandato durante la gravidanza o in donne che stanno pianificando una gravidanza (vedere il paragrafo 4.6). Allattamento L’uso di Enalapril e Lercanidipina Mylan Pharma non è raccomandato durante l’allattamento (vedere il paragrafo 4.6). Alcol L’assunzione di alcol deve essere evitata in quanto potrebbe potenziare l’effetto vasodilatatore dei farmaci antiipertensivi (vedere il paragrafo 4.5). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di questa associazione non sono state dimostrate nei bambini.

L’effetto antipertensivo di Enalapril e Lercanidipina Mylan Pharma potrebbe essere potenziato da altri farmaci ipotensivi, quali diuretici, beta- bloccanti, alfa-bloccanti ed altre sostanze. I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1). Inoltre, sono state osservate le seguenti interazioni con uno o l’altro componente dell’associazione. Enalapril maleato Alcune sostanze attive o classi terapeutiche possono favorire lo sviluppo di iperkaliemia: sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, ACE-inibitori, inibitori dell'angiotensina II, agenti antinfiammatori non steroidei, eparine (basso peso molecolare o non frazionata), ciclosporina e tacrolimus, trimetoprim.Cotrimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo) I pazienti che assumono cotrimossazolo concomitante (trimetoprim/sulfametossazolo) possono essere esposti a un maggiore rischio di iperkaliemia (vedere paragrafo 4.4). L'insorgere di iperkaliemia può dipendere dall'esistenza di fattori di rischio associati. Questo rischio aumenta nel corso di una terapia combinata con i suddetti medicinali. Associazioni non raccomandate Diuretici risparmiatori di potassio o integratori di potassio Gli ACE-inibitori attenuano la perdita di potassio indotta dai diuretici. I diuretici risparmiatori di potassio (es. spironolattone, triamterene o amiloride), gli integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono portare ad un significativo aumento del livello di potassio sierico. Se ne è indicato l’uso concomitante a causa di una dimostrata ipokaliemia, essi devono essere usati con cautela e con monitoraggio frequente del potassio sierico (vedere il paragrafo 4.4). Litio In caso di somministrazione concomitante con gli ACE-inibitori, sono stati riportati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche e della tossicità del litio. L’uso concomitante di diuretici tiazidici può aumentare ulteriormente la concentrazione di litio nel siero, con conseguente aumento del rischio di tossicità da litio con ACE-inibitori. L’uso dell’enalapril con il litio non è raccomandato, ma se l’associazione si dimostrasse necessaria, dovrebbe essere effettuato un accurato monitoraggio dei livelli sierici di litio (vedere il paragrafo 4.4). Estramustina Rischio di aumento di effetti avversi, quali edema angioneurotico (angioedema) (vedere il paragrafo 4.4). Associazioni che richiedono precauzioni per l’uso Antidiabetici Studi epidemiologici hanno suggerito che la somministrazione concomitante di ACE-inibitori e farmaci antidiabetici (insuline, farmaci ipoglicemizzanti orali) può causare un aumento dell’effetto ipoglicemizzante con rischio di ipoglicemia. Questo effetto sembra verificarsi con maggiore probabilità durante le prime settimane di trattamento combinato ed in pazienti con danno renale. Diuretici (tiazidi o diuretici dell’ansa) Un precedente trattamento con diuretici ad alte dosi può dare luogo a ipovolemia e a rischio di ipotensione quando si inizia la terapia con l’enalapril (vedere il paragrafo 4.4). Gli effetti ipotensivi possono essere ridotti tramite l’interruzione del diuretico, l’aumento della volemia o l’assunzione di sale oppure iniziando la terapia con una dose ridotta di enalapril. Inibitori di mTOR (ad es., sirolimus, everolimus, temsirolimus) I pazienti che assumono una terapia con inibitori di mTOR possono essere esposti a un maggiore rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.4). Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) Il trattamento cronico con i FANS può ridurre l'effetto antipertensivo di un ACE-inibitore. I FANS e gli ACE-inibitori esercitano un effetto additivo sull’aumento di potassio sierico, e possono dare luogo ad un deterioramento della funzionalità renale. Questo effetto è generalmente reversibile. In rari casi si può verificare insufficienza renale acuta, specialmente in pazienti con funzionalità renale compromessa (come gli anziani o i pazienti disidratati). Baclofene Aumento effetto antipertensivo. Monitorare la pressione sanguigna e adattare il dosaggio antiipertensivo se necessario. Ciclosporina La somministrazione concomitante di ACE inibitori e ciclosporina aumenta il rischio di iperkaliemia. Alcool L'alcol potenzia l'effetto ipotensivo degli ACE-inibitori. Associazioni da tenere in considerazione Amifostina Potenziamento dell’effetto antipertensivo. Antidepressivi triciclici/neurolettici/anestetici/narcotici L'uso concomitante di alcuni agenti anestetici, antidepressivi triciclici e neurolettici con ACE-inibitori può portare a un'ulteriore riduzione della pressione sanguigna (vedere paragrafo 4.4). Corticosteroidi, tetracosactide (sistemica) (ad eccezione di idrocortisone usato come sostituto nella malattia di Addison) Riduzione dell’effetto antipertensivo (ritenzione idrosalina indotta da corticosteroidi). Altri antipertensivi L'uso concomitante con altri antipertensivi può aumentare gli effetti ipotensivi di enalapril. L'uso concomitante di gliceril trinitrato e altri nitrati o altri vasodilatatori può ridurre ulteriormente la pressione sanguigna. Allopurinolo, agenti citostatici o immunosoppressivi, corticosteroidi sistemici o procainamide La somministrazione concomitante con ACE-inibitori può causare un aumento del rischio di leucopenia. Antiacidi Gli antiacidi inducono una diminuzione della biodisponibilità degli ACE-inibitori. Simpaticomimetici I farmaci simpaticomimetici possono ridurre gli effetti antiipertensivi degli ACE-inibitori. Una ridotta risposta alle amine pressorie (ad esempio adrenalina) è possibile, ma non sufficiente da precluderne l’uso. Acido acetilsalicilico e trombolitici Enalapril può essere somministrato senza problemi in concomitanza con acido acetilsalicilico (in dosi idonee per la profilassi cardiovascolare) e trombolitici. Oro Sono state segnalate raramente reazioni nitritoidi (i sintomi includono arrossamento del viso, nausea, vomito e ipotensione) in pazienti in terapia con oro iniettabili (aurotiomalato di sodio) e somministrazione concomitante di ACE-inibitori, incluso enalapril. Lercanidipina Associazioni controindicate Inibitori di CYP3A4 Poiché la lercanidipina viene metabolizzata dall’enzima CYP3A4, la somministrazione contemporanea di inibitori ed induttori di CYP3A4 può interagire con il metabolismo e l’eliminazione della lercanidipina. È controindicata la somministrazione della lercanidipina in concomitanza con potenti inibitori di CYP3A4 (es. ketoconazolo, itraconazolo, ritonavir, eritromicina, troleandomicina) (vedere il paragrafo 4.3). Uno studio di interazione con il ketoconazolo, un potente inibitore di CYP3A4, ha mostrato un considerevole aumento dei livelli plasmatici della lercanidipina (un aumento di 15 volte dell’area sotto la curva tempo/concentrazione del farmaco, AUC, e di 8 volte della C_max per l’eutomero S-lercanidipina). Ciclosporina La ciclosporina e la lercanidipina non devono essere utilizzate insieme (vedere il paragrafo 4.3). In seguito alla contemporanea somministrazione della lercanidipina e della ciclosporina, è stato osservato un aumento dei livelli plasmatici di entrambi i principi attivi. Uno studio condotto in giovani volontari sani ha dimostrato che quando viene somministrata la ciclosporina 3 ore dopo l’assunzione della lercanidipina, i livelli plasmatici della lercanidipina non cambiano, mentre l’AUC della ciclosporina aumenta del 27%. La co-somministrazione della lercanidipina con la ciclosporina ha causato un aumento di 3 volte dei livelli plasmatici della lercanidipina e un aumento del 21% dell’AUC della ciclosporina. Succo di pompelmo La lercanidipina non deve essere assunta insieme al succo di pompelmo (vedere il paragrafo 4.3). Come per le altre diidropiridine, il metabolismo di lercanidipina può essere inibito dall’ingestione di succo di pompelmo, con un conseguente aumento della disponibilità sistemica di lercanidipina ed un aumento del suo effetto ipotensivo. Associazioni che richiedono precauzioni Alcol L’assunzione di alcol deve essere evitata in quanto può potenziare l’effetto vasodilatatore dei farmaci antipertensivi (vedere il paragrafo 4.4). Substrati di CYP3A4 Cautela deve essere esercitata quando la lercanidipina viene assunta insieme ad altri substrati del CYP3A4, come la terfenadina, l’astemizolo, i farmaci antiaritmici di classe III come l’amiodarone e la chinidina. Induttori di CYP3A4 La somministrazione concomitante della lercanidipina con induttori del CYP3A4 come i farmaci anticonvulsivanti (es. fenitoina, carbamazepina) e la rifampicina deve essere effettuata con cautela poiché l’effetto antipertensivo potrebbe essere ridotto e la pressione arteriosa deve essere controllata più frequentemente del solito. Digossina In pazienti sottoposti a trattamento cronico con β-metildigossina, la co-somministrazione di 20 mg di lercanidipina non ha evidenziato alcuna interazione farmacocinetica. Volontari sani trattati con digossina, dopo somministrazione di 20 mg di lercanidipina, hanno mostrato un incremento medio del 33% della C_max della digossina, mentre l’AUC e la clearance renale non sono state significativamente modificate. È opportuno monitorare attentamente pazienti in concomitante trattamento con la digossina per individuare eventuali segni di tossicità da digossina. Associazioni da tenere in considerazione Midazolam Nei volontari anziani, la concomitante somministrazione orale di midazolam 20 mg ha potenziato l’assorbimento della lercanidipina (circa 40%) e ne ha diminuito la velocità di assorbimento (t _max ritardato da 1,75 a 3 ore). Non sono state riportate variazioni nelle concentrazioni del midazolam. Metoprololo In caso di co-somministrazione della lercanidipina e del metoprololo - un β-bloccante eliminato principalmente dal fegato - la biodisponibilità del metoprololo è rimasta invariata, mentre quella della lercanidipina si è ridotta del 50%. Questo effetto potrebbe essere dovuto alla riduzione del flusso sanguigno epatico causato dai β-bloccanti, pertanto potrebbe verificarsi anche con altri farmaci di questa classe. Ciononostante, la lercanidipina può essere usata in modo sicuro contemporaneamente ai bloccanti dei recettori β-adrenergici. Cimetidina I livelli plasmatici della lercanidipina non subiscono variazioni significative nei pazienti in trattamento concomitante con 800 mg di cimetidina al giorno, tuttavia è necessario prestare attenzione in caso di dosi superiori, in quanto possono verificarsi aumenti sia della biodisponibilità della lercanidipina che del suo effetto ipotensivo. Fluoxetina Uno studio sull’interazione con fluoxetina (un inibitore di CYP2D6 e CYP3A4), condotto in volontari sani dell’età di 65 ± 7 anni (media ± d.s.), non ha mostrato alcuna variazione clinicamente rilevante delle proprietà farmacocinetiche della lercanidipina. Simvastatina Durante la ripetuta co-somministrazione di una dose di 20 mg di lercanidipina e di 40 mg di simvastatina, la AUC della lercanidipina non ha riportato variazioni significative, mentre la AUC di simvastatina è aumentata del 56% e quella del suo principale metabolita attivo, il β-idrossiacido, del 28%. È improbabile che tali variazioni comportino una rilevanza clinica. Non è prevista alcuna interazione in caso di somministrazione della lercanidipina al mattino e della simvastatina alla sera, come indicato per questo farmaco. Warfarin La co-somministrazione di 20 mg della lercanidipina assunta da volontari sani a digiuno non altera la farmacocinetica del warfarin.

Gli effetti indesiderati dell’associazione sono simili a quelli osservati a seguito della singola somministrazione di uno o dell’altro componente. Sulla base di studi clinici controllati che hanno utilizzato enalapril / lercanidipina 20 mg/10 mg e 410 pazienti inclusi, con somministrazione Enalapril e Lercanidipina sono stati riportati gli effetti indesiderati mostrati in tabella. Sono state adottate la classificazione sistemica organica e la convenzione della frequenza secondo MedDRA: molto comune (1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1000 a <1/100), raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1000), molto raro (<1/10.000), non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

System Organ Class	Comuni	Non comuni
Disturbi del sistema immunitario		Angioedema*
Patologie del sistema emolinfopoietico		Trombocitopenia
Disturbi del metabolismo e della nutrizione		Ipertrigliceridemia*
Disturbi psichiatrici		Ansia*
Disturbi del sistema nervoso	Cefalea, Capogiri (comprese capogiri posturali)
Disturbi cardiaci		Palpitazioni
Disturbi vascolari	Rossore	Ipotensione*
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Tosse	Dolore faringolaringeale *
Disturbi gastrointestinali		Dolore addominale, Stipsi*, Dispepsia*, Nausea*, Disturbi alla lingua*
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Eritema*, Eruzioni cutanee*
Patologie muscolo-scheletriche e del tessuto connettivo		Artralgia*
Disturbi renali e urinari		Nicturia*
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Edema periferico	Astenia, Fatica, Sensazione di caldo*
Esami diagnostici		Aumento di ALT, Aumento di AST
Nota: * solo in 1 paziente

Informazioni aggiuntive sui singoli componenti Enalapril Gli effetti indesiderati riportati per l’enalapril sono: Patologie del sistema emolinfopoietico Non comune: anemia (comprese le forme aplastiche ed emolitiche) Raro: neutropenia, trombocitopenia, agranulocitosi, insufficienza midollare, pancitopenia, linfoadenopatia Disturbi del sistema immunitario Comune: ipersensibilità, angioedema: sono stati riportati angioedema del viso, delle estremità, delle labbra, della lingua, della glottide e/o laringe (vedere paragrafo 4.4) Raro: malattie autoimmuni Disturbi del metabolismo e della nutrizione Non comune: ipoglicemia (vedere il paragrafo 4.4), anoressia Disturbi psichiatrici: Comune: depressione Non comune: confusione, sonnolenza, insonnia, nervosismo Raro: sogni anomali, disturbi del sonno Patologie del sistema nervoso Molto comune: capogiri Comune: cefalea Non comune: parestesia Patologie dell’occhio: Molto comune: visione offuscata Patologie dell'orecchio e del labirinto Non comune: vertigini, tinnito Patologie cardiache Comune: infarto miocardico, possibilmente secondario ad ipotensione eccessiva in pazienti ad alto rischio (vedere paragrafo 4.4), aritmia, angina pectoris, tachicardia Non comune: palpitazioni Patologie vascolari Comune: ipotensione, sincope, accidente cerebrovascolare, possibilmente secondario ad ipotensione eccessiva in pazienti ad alto rischio (vedere paragrafo 4.4), Non comuni: rossore, ipotensione ortostatica Raro: fenomeno di Raynaud Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Molto comune: tosse Comune: dispnea Non comune: rinorrea, dolore faringolaringeo e disfonia, broncospasmo/asma Raro: infiltrati polmonari, rinite, alveolite, polmonite eosinofila/allergica Patologie gastrointestinali Molto comune: nausea Comune: diarrea, dolore addominale, alterazione del gusto Non comune: ileo, pancreatite, vomito, dispepsia, stipsi, anoressia, fastidio addominale, secchezza delle fauci, ulcera peptica Raro: stomatite, stomatite aftosa, glossite Molto raro: angioedema intestinale Patologie epatobiliari Raro: insufficienza epatica, epatite - sia epatocellulare che colestatica, epatite con necrosi, colestasi (compreso ittero) Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune: eruzioni cutanee Non comune: iperidrosi, prurito, orticaria, alopecia Raro: eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, dermatite esfoliativa, necrolisi epidermica tossica, pemfigo È stato riportato un complesso sintomatologico che può includere alcune o tutte le seguenti condizioni: febbre, sierosite, vasculite, mialgia/miosite, artralgia/artrite, positività per anticorpi antinucleari (ANA), elevata velocità di sedimentazione degli eritrociti (VES), eosinofilia e leucocitosi. Possibilità di comparsa di eruzioni cutanee, fotosensibilità o altre manifestazioni dermatologiche. Patologie muscolo-scheletriche e del tessuto connettivo Non comune: spasmi muscolari Patologie renali e urinarie: Non comune: danno renale, insufficienza renale, proteinuria Raro: oliguria Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella: Non comune: disfunzione erettile Raro: ginecomastia Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: Molto comune: astenia Comune: stanchezza, dolore toracico Non comune: malessere Esami diagnostici Comune: iperkaliemia, aumento della creatinina ematica Non comune: aumento dell’uremia, iponatriemia Raro: diminuzione dell'emoglobina, diminuzione dell'ematocrito, aumento degli enzimi epatici, aumento della bilirubina ematica. Lercanidipina Circa l'1,8% dei pazienti trattati presenta reazioni avverse. Le reazioni avverse al farmaco più comunemente osservate in studi clinici controllati comprendono: cefalea, capogiri, edema periferico, tachicardia, palpitazioni e rossore, ognuna delle quali si è verificata in meno dell’1% dei pazienti. Disturbi del sistema immunitario Molto raro: ipersensibilità Disturbi psichiatrici Raro: sonnolenza Patologie del sistema nervoso Non comune: cefalea, capogiri Patologie cardiache Non comune: tachicardia, palpitazioni Raro: angina pectoris Patologie vascolari Non comune: rossore Molto raro: sincope Patologie gastrointestinali Raro: nausea, dispepsia, diarrea, dolore addominale, vomito Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Raro: eruzioni cutanee Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Raro: mialgia Patologie renali e urinarie Raro: poliuria Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Non comune: edema periferico Raro: astenia, stanchezza Segnalazioni spontanee ricevute nel corso dell’esperienza post-marketing hanno riportato molto raramente (<1/10.000) le seguenti reazioni avverse: ipertrofia gengivale, aumenti reversibili dei livelli sierici delle transaminasi epatiche, ipotensione, frequenza urinaria e dolore toracico. Alcune diidropiridine possono raramente causare dolore precordiale localizzato o angina pectoris. Molto raramente, in pazienti con angina pectoris pre-esistente, potrebbe verificarsi un aumento della frequenza, durata o gravità di questi attacchi. Possono verificarsi casi isolati di infarto miocardico. Non risultano effetti negativi della lercanidipina sulla glicemia o sui livelli dei lipidi sierici. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.

Gravidanza Enalapril L’uso degli ACE-inibitori (enalapril) non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere il paragrafo 4.4). L’uso degli ACE-inibitori (enalapril) è controindicato durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza (vedere i paragrafi 4.3 e 4.4). Non sono disponibili prove epidemiologiche definitive sul rischio di teratogenesi a seguito dell’esposizione agli ACE-inibitori durante il primo trimestre di gravidanza; tuttavia, non è possibile escludere un lieve aumento del rischio. A meno che la somministrazione di ACE-inibitori non sia considerata essenziale, le pazienti che stanno pianificando una gravidanza dovrebbero passare ad un trattamento con farmaci antipertensivi alternativi, il cui uso risulti sicuro durante la gravidanza. Quando la gravidanza è accertata, il trattamento con gli ACE-inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, iniziare una terapia alternativa. L’esposizione alla terapia con gli ACE-inibitori durante il secondo e il terzo trimestre induce fetotossicità umana (diminuzione della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo dell’ossificazione cranica) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere il paragrafo 5.3). Qualora si fosse verificata un’esposizione agli ACE-inibitori dopo il secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I bambini le cui madri hanno assunto gli ACE-inibitori devono essere strettamente monitorati per verificare l’insorgenza di ipotensione (vedere i paragrafi 4.3 e 4.4). Lercanidipina Studi condotti su animali trattati con la lercanidipina non hanno mostrato effetti teratogeni, che invece sono stati osservati con l’uso di altri composti diidropiridinici. Non sono disponibili dati clinici relativi ad esposizione alla lercanidipina in gravidanza, pertanto non è raccomandato l’uso in gravidanza o in donne in età fertile a meno che non vengano attuate efficaci misure contraccettive. Associazione enalapril e lercanidipina Di conseguenza, l'uso di Enalapril e Lercanidipina Mylan Pharma non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza ed è controindicato dal secondo trimestre di gravidanza in avanti. Allattamento Enalapril Limitati dati di farmacocinetica dimostrano concentrazioni molto basse nel latte materno (vedere paragrafo 5.2). Sebbene queste concentrazioni sembrano essere clinicamente irrilevanti, l’uso di Enalapril e Lercanidipina Mylan Pharma in allattamento non è raccomandato per i neonati pretermine e nelle prime settimane dopo il parto, a causa del rischio ipotetico di effetti cardiovascolari e renali e perché non vi è abbastanza esperienza clinica. Nei neonati più grandi, se ritenuto necessario per la madre, Enalapril e Lercanidipina Mylan Pharma può essere assunto durante l’allattamento, ma in questo caso il neonato deve essere seguito per la possibile comparsa di effetti avversi. Lercanidipina L’escrezione della lercanidipina nel latte umano non è nota. Associazione enalapril e lercanidipina Di conseguenza, Enalapril e Lercanidipina Mylan Pharma non è raccomandato durante l’allattamento. Fertilità In alcuni pazienti trattati con calcio-antagonisti sono state riportate variazioni biochimiche reversibili nella testa degli spermatozoi, che potrebbero pregiudicare la fecondazione. A fronte di ripetute fecondazioni in-vitro non riuscite, e in mancanza di altre spiegazioni, è possibile attribuirne la causa ai calcio-antagonisti.

Non conservare a temperatura superiore a 25°C.

Ogni compressa rivestita con film contiene 20 mg di enalapril maleato e 10 mg di lercanidipina cloridrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.

Nucleo della compressa sodio idrogeno carbonato, cellulosa microcristallina, amido di mais, pregelatinizzato, sodio amido glicolato silice colloidale anidra magnesio stearato Film di rivestimento ipromellosa macrogol talco titanio diossido (E171) ferro ossido giallo (E172)

Al momento non sono stati riportati casi di sovradosaggio con enalapril/lercanidipina. I sintomi più probabili del sovradosaggio sono: grave ipotensione, bradicardia, tachicardia riflessa, shock, stupore, disturbi elettrolitici e insufficienza renale. Trattamento del sovradosaggio Il trattamento prevede principalmente l’eliminazione del farmaco ed il ripristino di condizioni cardiovascolari stabili. A seguito dell’ingestione orale, è indicata un’abbondante lavanda gastrica, possibilmente associata a irrigazione intestinale. Esperienze di sovradosaggio di enalapril Sono disponibili dati limitati sul sovradosaggio nell’uomo. Sintomi I sintomi più importanti di sovradosaggio riportati fino ad oggi sono una marcata ipotensione (circa sei ore dopo l’ingestione delle compresse), concomitante con un blocco del sistema renina- angiotensina e stupore I sintomi associati a sovradosaggio da ACE-inibitori possono comprendere shock circolatorio, disturbi elettrolitici, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, capogiri, ansia e tosse. Dopo ingestione di 300 mg e 440 mg di enalapril sono stati riportati livelli sierici di enalaprilato rispettivamente 100 e 200 volte più elevati di quelli osservati normalmente in seguito a dosi terapeutiche. Trattamento Il trattamento raccomandato per il sovradosaggio è l’infusione endovenosa di soluzione salina. In presenza di ipotensione, il paziente deve essere messo in posizione anti-shock. Se disponibile, si può anche prendere in considerazione il trattamento con infusione di angiotensina II e/o catecolamine per via endovenosa. Se l’ingestione delle compresse è recente, si devono adottare misure adeguate all’eliminazione dell’enalapril maleato (es. induzione del vomito, lavanda gastrica, somministrazione di assorbenti o solfato di sodio). L’enalaprilato può essere rimosso dalla circolazione tramite emodialisi (vedere il paragrafo 4.4). L’applicazione di pacemaker è indicata in caso di bradicardia resistente alla terapia. Monitorare continuamente i segni vitali, gli elettroliti sierici e la creatinina. Esperienze di sovradosaggio di lercanidipina Sintomi Come con altre diidropiridine, il sovradosaggio potrebbe causare eccessiva vasodilatazione periferica con marcata ipotensione e tachicardia riflessa. Nell’esperienza post-marketing, sono stati segnalati tre casi di sovradosaggio (150 mg, 280 mg e 800 mg di lercanidipina, rispettivamente, ingeriti nel tentativo di commettere suicidio). Il primo paziente ha manifestato sonnolenza. Il secondo paziente ha manifestato shock cardiogeno con grave ischemia miocardica e lieve insufficienza renale. Il terzo paziente ha manifestato vomito e ipotensione. Tutti e tre i casi si sono risolti senza conseguenze. Trattamento Nei suddetti casi, il trattamento consisteva rispettivamente in: lavaggio gastrico; catecolamine ad alto dosaggio, furosemide, digitalici ed plasma expander dati per via parenterale; carbone attivo, lassativi e dopamina endovenosa. In caso di grave ipotensione, bradicardia e perdita di coscienza, può rendersi necessario il supporto cardiovascolare tramite atropina per via endovenosa allo scopo di contrastare la bradicardia. Visto l’effetto farmacologico prolungato della lercanidipina, è necessario monitorare per almeno 24 ore la funzione cardiovascolare del paziente che abbia assunto una dose eccessiva di farmaco. Non sono disponibili informazioni sui possibili effetti benefici della dialisi. Data l’elevata lipofilia del medicinale, è molto probabile che i livelli plasmatici siano indicativi della durata della fase di rischio. La dialisi può non essere efficace.