Alunbrig 90 mg +180 mg compressa rivestita con film uso orale blister (aclar/alu) confezione di avvio 28 compresse (7x90 mg + 21x180 mg)

Il trattamento con Alunbrig deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto nell’uso di medicinali antitumorali. Lo stato di NSCLC ALK positivo deve essere accertato prima di iniziare la terapia con Alunbrig. È necessario un test per ALK validato al fine di selezionare i pazienti con NSCLC positivo per ALK (vedere paragrafo 5.1). La valutazione dell’NSCLC positivo per ALK deve essere effettuata da laboratori che abbiano dimostrato di avere esperienza nella tecnologia specifica utilizzata. Posologia La dose iniziale raccomandata di Alunbrig è 90 mg una volta al giorno per i primi 7 giorni e, successivamente, 180 mg una volta al giorno. Se il trattamento con Alunbrig viene interrotto per un periodo uguale o superiore a 14 giorni per motivi diversi dalle reazioni avverse, il trattamento deve essere ripreso con 90 mg una volta al giorno per 7 giorni prima di aumentare la dose fino a quella precedentemente tollerata. Se il paziente dimentica una dose o vomita dopo una dose, non deve essere somministrata una dose aggiuntiva; la dose successiva deve essere somministrata al tempo stabilito. Il trattamento deve essere proseguito finchè si osserva beneficio clinico. Aggiustamenti della dose L’interruzione del trattamento e/o la riduzione del dosaggio potrebbero essere necessari in base alla sicurezza e alla tollerabilità individuali. I livelli di riduzione della dose di Alunbrig sono riassunti nella Tabella 1. Tabella 1: Livelli raccomandati di riduzione della dose di Alunbrig

Dose	Livelli di riduzione della dose
	Prima	Seconda	Terza
90 mg una volta al giorno (primi 7 giorni)	ridurre a 60 mg una volta al giorno	interrompere definitivamente	non applicabile
180 mg una volta al giorno	ridurre a 120 mg una volta al giorno	ridurre a 90 mg una volta al giorno	ridurre a 60 mg una volta al giorno

Il trattamento con Alunbrig deve essere interrotto definitivamente se il paziente non è in grado di tollerare la dose giornaliera di 60 mg. Le raccomandazioni riguardo la modifica della dose di Alunbrig per la gestione delle reazioni avverse sono riassunte nella Tabella 2. Tabella 2: Modifiche raccomandate della dose di Alunbrig per la gestione delle reazioni avverse

Reazione avversa	Gravità*	Modifica della dose
Malattia interstiziale polmonare (ILD)/polmonite	Grado 1	• Se l’evento si verifica durante i primi 7 giorni di trattamento, sospendere Alunbrig fino al recupero della condizione basale, quindi riprendere il trattamento allo stesso dosaggio senza aumentare a 180 mg una volta al giorno.
		• Se si verifica ILD/polmonite dopo i primi 7 giorni di trattamento, sospendere Alunbrig fino al recupero della condizione basale, quindi riprendere il trattamento alla stessa dose.
		• Se ILD/polmonite si ripresenta, interrompere definitivamente il trattamento con Alunbrig.
	Grado 2	• Se ILD/polmonite si verifica durante i primi 7 giorni di trattamento, sospendere Alunbrig fino al recupero della condizione basale, quindi riprendere il trattamento al dosaggio immediatamente inferiore come descritto nella Tabella 1, senza aumentare a 180 mg una volta al giorno.
		• Se ILD/polmonite si verifica dopo i primi 7 giorni di trattamento, sospendere Alunbrig fino al recupero della condizione basale. Alunbrig deve essere ripreso al dosaggio immediatamente inferiore come descritto nella Tabella 1.
		• Se ILD/polmonite si ripresenta, interrompere definitivamente il trattamento con Alunbrig.
	Grado 3 o 4	• Interrompere definitivamente il trattamento con Alunbrig.
Ipertensione	Ipertensione di Grado 3 (Psis ≥ 160 mmHg o Pdia ≥ 100 mmHg, intervento medico indicato, in trattamento con più di un medicinale anti-ipertensivo o con una terapia più intensiva di quelle precedentemente utilizzate)	• Sospendere Alunbrig fino al ritorno dell’ipertensione a un Grado ≤ 1 (Psis < 140 mmHg e Pdia < 90 mmHg), quindi riprendere alla stessa dose.
		• Se si ripresenta ipertensione di Grado 3, sospendere Alunbrig fino al ritorno dell’ipertensione a un Grado ≤ 1, quindi riprendere al dosaggio immediatamente inferiore come descritto nella Tabella 1 oppure interrompere definitivamente.
	Ipertensione di Grado 4 (consequenze pericolose per la vita, intervento urgente indicato)	• Sospendere Alunbrig fino al ritorno dell’ipertensione a un Grado ≤ 1 (Psis < 140 mmHg e Pdia < 90 mmHg), quindi riprendere al dosaggio immediatamente inferiore come descritto nella Tabella 1 oppure interrompere definitivamente.
		• Se si ripresenta ipertensione di Grado 4, interrompere definitivamente il trattamento con Alunbrig.
Bradicardia (frequenza cardiaca inferiore a 60 bpm)	Bradicardia sintomatica	• Sospendere Alunbrig fino al recupero della bradicardia asintomatica o fino a una frequenza cardiaca a riposo di 60 bpm o superiore.
		• Se un medicinale concomitante noto per causare la bradicardia viene identificato e interrotto, oppure in caso di aggiustamento della sua dose, riprendere Alunbrig allo stesso dosaggio dal momento del recupero della bradicardia asintomatica o di una frequenza cardiaca a riposo di 60 bpm o superiore.
		• Se non viene identificato alcun medicinale concomitante come causa nota di bradicardia, oppure se i medicinali concomitanti noti per causare bradicardia non sono interrotti o la loro dose non viene modificata, riprendere Alunbrig al dosaggio immediatamente inferiore come descritto nella Tabella 1 dal momento del recupero della bradiacardia asintomatica o di una frequenza cardiaca a riposo di 60 bpm o superiore.
	Bradicardia con conseguenze pericolose per la vita, intervento urgente indicato	• Se un medicinale concomitante noto per causare bradicardia, viene identificato e interrotto, oppure in caso di aggiustamento della sua dose, riprendere Alunbrig al dosaggio immediatamente inferiore come descritto nella Tabella 1 dal momento del recupero della bradiacardia asintomatica o di una frequenza cardiaca a riposo di 60 bpm o superiore e monitorare frequentemente secondo le indicazioni cliniche.
		• Interrompere definitivamente Alunbrig se non viene identificato alcun medicinale concomitante noto per causare bradicardia.
		• In caso di recidiva, interrompere definitivamente Alunbrig.
Incremento di CPK	Incremento di CPK di Grado 3 o 4 (> 5,0 x ULN) con dolore o debolezza muscolare di Grado ≥ 2	• Sospendere Alunbrig fino al recupero di un incremento di CPK di Grado ≤ 1 (≤ 2,5 x ULN) o del valore basale, quindi riprendere allo stesso dosaggio.
		• Se si ripresenta incremento di CPK di Grado 3 o 4 con dolore o debolezza muscolare di Grado ≥ 2, sospendere Alunbrig fino al recupero di un incremento di CPK di Grado ≤ 1 (≤ 2,5 x ULN) o del valore basale, quindi riprendere al dosaggio immediatamente inferiore come descritto nella Tabella 1.
Incremento di lipasi o amilasi	Incremento di lipasi o amilasi di Grado 3 (> 2,0 x ULN)	• Sospendere Alunbrig fino al recupero di un Grado ≤ 1 (≤ 1,5 x ULN) o del valore basale, quindi riprendere allo stesso dosaggio.
		• Se si ripresenta incremento di lipasi o amilasi di Grado 3, sospendere Alunbrig fino al recupero di un Grado ≤ 1 (≤ 1,5 x ULN) o del valore basale, quindi riprendere al dosaggio immediatamente inferiore come descritto nella Tabella 1.
	Incremento di lipasi o amilasi di Grado 4 (> 5,0 x ULN)	• Sospendere Alunbrig fino al recupero di un Grado ≤ 1 (≤ 1,5 x ULN), quindi riprendere al dosaggio immediatamente inferiore come descritto nella Tabella 1.
Epatotossicità	Incremento di alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) di Grado ≥ 3 (> 5,0 x ULN) con bilirubina ≤ 2 x ULN	• Sospendere Alunbrig fino al recupero dei valori basali o di valori uguali o inferiori a 3 x ULN, quindi riprendere al dosaggio immediatamente inferiore come descritto nella Tabella 1.
	Incremento di ALT o AST di Grado ≥ 2 (> 3 x ULN) con concomitante incremento di bilirubina totale > 2 x ULN in assenza di colestasi o emolisi	• Interrompere definitivamente Alunbrig.
Iperglicemia	Grado 3 (superiore a 250 mg/dL o 13,9 mmol/L) o superiore	• Se non è possibile raggiungere un controllo adeguato dell’iperglicemia con una gestione clinica ottimale, sospendere Alunbrig fino al raggiungimento di un controllo adeguato dell’iperglicemia. Al recupero, riprendere Alunbrig al dosaggio immediatamente inferiore come descritto nella Tabella 1 oppure interrompere definitivamente.
Disturbi visivi	Grado 2 o 3	• Sospendere Alunbrig fino al recupero del Grado 1 o della condizione basale, quindi riprendere al dosaggio immediatamente inferiore come descritto nella Tabella 1.
	Grado 4	• Interrompere definitivamente Alunbrig.
Altre reazioni avverse	Grado 3	• Sospendere Alunbrig fino al recupero dei valori basali, quindi riprendere allo stesso dosaggio.
		• Se si ripresenta un evento di Grado 3, sospendere Alunbrig fino al recupero dei valori basali, quindi riprendere al dosaggio immediatamente inferiore come descritto nella Tabella 1 oppure interrompere definitivamente.
	Grado 4	• Sospendere Alunbrig fino al recupero dei valori basali, quindi riprendere al dosaggio immediatamente inferiore come descritto nella Tabella 1.
		• Se si ripresenta un evento di Grado 4, sospendere Alunbrig fino al recupero dei valori basali, quindi riprendere al dosaggio immediatamente inferiore come descritto nella Tabella 1 oppure interrompere definitivamente.
Bpm = battiti al minuto; CPK = creatina fosfochinasi; Pdia = pressione sanguigna diastolica; Psis = pressione sanguigna sistolica; ULN = limite superiore dei valori normali

*Gradi di gravità secondo i National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events. Versione 4.0 (NCI CTCAE v4). Popolazioni speciali Pazienti anziani I dati limitati sulla sicurezza e l’efficacia di Alunbrig nei pazienti con età maggiore o uguale a 65 anni suggeriscono che non sia necessario un aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedere paragrafo 4.8). Non ci sono dati disponibili sui pazienti con età maggiore di 85 anni. Compromissione epatica Non sono necessari aggiustamenti della dose di Alunbrig nei pazienti con insufficienza epatica lieve (classe Child-Pugh A) o moderata (classe Child-Pugh B). Per i pazienti con insufficienza epatica severa (classe Child-Pugh C) si raccomanda una riduzione della dose iniziale a 60 mg una volta al giorno per i primi 7 giorni, seguiti da 120 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 5.2). Compromissione renale Non sono necessari aggiustamenti della dose di Alunbrig nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata (velocità di filtrazione glomerulare (eGFR) ≥ 30 mL/min). Per i pazienti con insufficienza renale severa (eGFR < 30 mL/min) si raccomanda una riduzione della dose iniziale a 60 mg una volta al giorno per i primi 7 giorni, seguiti da 90 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 5.2). I pazienti con insufficienza renale severa devono essere strettamente controllati per verificare l’insorgenza o il peggioramento di sintomi respiratori (ad es. dispnea, tosse ecc.) che possono essere indicativi di ILD/polmonite, in particolare durante la prima settimana (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Alunbrig nei bambini di età inferiore a 18 anni non è stata stabilita. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Alunbrig è per uso orale. Le compresse devono essere deglutite intere e con acqua. Alunbrig può essere assunto con o senza cibo. L’assunzione di pompelmo o succo di pompelmo deve essere evitata in quanto può determinare un aumento della concentrazione plasmatica di brigatinib (vedere paragrafo 4.5).

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Reazioni avverse polmonari Nei pazienti trattati con Alunbrig possono verificarsi reazioni avverse polmonari severe, pericolose per la vita e letali, incluse reazioni con caratteristiche riconducibili a ILD/polmonite (vedere paragrafo 4.8). La maggior parte delle reazioni avverse polmonari sono state osservate entro i primi 7 giorni di trattamento. Le reazioni avverse polmonari di Grado 1-2 sono state risolte con l’interruzione del trattamento o la modifica della dose. L’età avanzata e un ridotto intervallo (inferiore a 7 giorni) tra l’ultima dose di crizotinib e la prima dose di Alunbrig sono stati associati indipendentemente a un’incidenza aumentata di tali reazioni avverse polmonari. È necessario considerare questi fattori quando si inizia il trattamento con Alunbrig. I pazienti con anamnesi di ILD o polmonite causata da medicinali sono stati esclusi dallo studi pivotale. Alcuni pazienti hanno sviluppato polmonite tardivamente durante il trattamento con Alunbrig. I pazienti devono essere controllati per verificare l’insorgenza o il peggioramento di sintomi respiratori (ad es. dispnea, tosse ecc.), in particolare durante la prima settimana di trattamento. L’evidenza di polmonite in pazienti con peggioramento dei sintomi respiratori deve essere investigata immediatamente. Se si sospetta polmonite, sospendere il dosaggio di Alunbrig e valutare altre possibili cause dei sintomi del paziente (ad es. embolia polmonare, progressione tumorale e polmonite infettiva). Modificare la dose di conseguenza (vedere paragrafo 4.2). Ipertensione Nei pazienti trattati con Alunbrig può verificarsi ipertensione (vedere paragrafo 4.8). La pressione sanguigna deve essere controllata regolarmente durante il trattamento con Alunbrig. L’ipertensione deve essere trattata secondo le linee guida di riferimento per il controllo della pressione sanguigna. La frequenza cardiaca deve essere controllata più frequentemente nei pazienti che non possono evitare di assumere un medicinale concomitante noto per causare bradicardia. Nei casi di ipertensione severa (≥ Grado 3), sospendere il dosaggio di Alunbrig fino al recupero del Grado 1 o del valore basale. Modificare la dose di conseguenza (vedere paragrafo 4.2). Bradicardia Nei pazienti trattati con Alunbrig si è verificata bradicardia (vedere paragrafo 4.8). Si deve prestare attenzione durante la somministrazione di Alunbrig in combinazione ad altri agenti noti per causare bradicardia. Controllare regolarmente la frequenza cardiaca e la pressione sanguigna. Se si verifica bradicardia sintomatica, sospendere il trattamento con Alunbrig e valutare il trattamento con medicinali concomitanti noti per causare bradicardia. Al recupero, modificare la dose di conseguenza (vedere paragrafo 4.2). In caso di bradicardia pericolosa per la vita, se non è possibile identificare un medicinale concomitante noto per causare bradicardia o in caso di recidiva, interrompere il trattamento con Alunbrig (vedere paragrafo 4.2). Disturbi visivi Nei pazienti trattati con Alunbrig si sono verificati disturbi visivi (vedere paragrafo 4.8). È necessario chiedere ai pazienti di segnalare qualsiasi sintomo visivo. In caso di insorgenza o peggioramento di sintomi visivi severi, valutare un esame oftalmologico e la riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2). Incremento di creatina fosfochinasi (CPK) Nei pazienti trattati con Alunbrig si è verificato un aumento del livello di CPK (vedere paragrafo 4.8). È necessario chiedere ai pazienti di segnalare dolori muscolari, indolenzimento o debolezza inspiegabili. Controllare regolarmente i livelli di CPK durante il trattamento con Alunbrig. In base alla severità dell’aumento del livello di CPK e se associato a dolore o debolezza muscolare sospendere il trattamento con Alunbrig e modificare la dose di conseguenza (vedere paragrafo 4.2). Incremento degli enzimi pancreatici Nei pazienti trattati con Alunbrig si è verificato un aumento dei livelli di amilasi e lipasi (vedere paragrafo 4.8). Controllare regolarmente i livelli di amilasi e lipasi durante il trattamento con Alunbrig. In base alla severità delle anomalie di laboratorio, sospendere il trattamento con Alunbrig e modificare la dose di conseguenza (vedere paragrafo 4.2). Epatotossicità Nei pazienti trattati con Alunbrig si è verificato un aumento dei livelli degli enzimi epatici (aspartato aminotransferasi, alanina aminotransferasi) e della bilirubina (vedere paragrafo 4.8). Valutare la funzione epatica, inclusi i valori di AST, ALT e bilirubina totale prima di iniziare Alunbrig e successivamente ogni 2 settimane durante i primi 3 mesi di trattamento. In seguito, controllare periodicamente. In base alla severità delle anomalie di laboratorio, sospendere il trattamento e modificare la dose di conseguenza (vedere paragrafo 4.2). Iperglicemia Nei pazienti trattati con Alunbrig si è verificato un aumento dei livelli sierici di glucosio. Verificare il livello sierico di glucosio a digiuno prima di iniziare Alunbrig e controllarlo periodicamente durante il trattamento. Iniziare oppure ottimizzare il trattamento ipoglicemizzante secondo necessità. Se non è possibile raggiungere un controllo adeguato dell’iperglicemia con una gestione clinica ottimale, sospendere Alunbrig fino al raggiungimento di un controllo adeguato dell’iperglicemia; al recupero, riprendere Alunbrig al dosaggio immediatamente inferiore come descritto nella Tabella 1 oppure interrompere definitivamente il trattamento. Interazioni farmacologiche Evitare l’uso concomitante di Alunbrig con inibitori potenti del CYP3A. Se l’uso concomitante di inibitori potenti del CYP3A è inevitabile, ridurre la dose di Alunbrig da 180 mg a 90 mg, oppure da 90 mg a 60 mg. Dopo l’interruzione del trattamento con un potente inibitore del CYP3A, riprendere Alunbrig al dosaggio tollerato prima dell’inizio del trattamento con il potente inibitore del CYP3A. Evitare l’uso concomitante di Alunbrig con induttori potenti e moderati del CYP3A (vedere paragrafo 4.5). Fertilità Le donne potenzialmente fertili devono essere avvisate di utilizzare una terapia contraccettiva non-ormonale efficace durante il trattamento con Alunbrig e per almeno 4 mesi dopo l’assunzione dell’ultima dose. Gli uomini con partner di sesso femminile potenzialmente fertili devono essere avvisati di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per almeno 3 mesi dopo l’assunzione dell’ultima dose di Alunbrig (vedere paragrafo 4.6). Lattosio Alunbrig contiene lattosio monoidrato. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Agenti che potrebbero aumentare le concentrazioni plasmatiche di brigatinib Inibitori del CYP3A Studi in vitro hanno dimostrato che brigatinib è un substrato del CYP3A4/5. Nei soggetti sani, la somministrazione combinata di dosi multiple di 200 mg due volte al giorno di itraconazolo, un potente inibitore del CYP3A, con una dose singola di 90 mg di brigatinib ha aumentato la C_max di brigatinib del 21%, l’AUC_0-INF del 101% (2 volte) e l’AUC_0-120 dell’82% (< 2 volte), in confronto alla somministrazione di una dose di 90 mg di brigatinib da sola. Evitare l’uso concomitante di inibitori potenti del CYP3A e di Alunbrig, inclusi ma non limitati a determinati antivirali (ad es. indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir), antibiotici macrolidi (ad es. claritromicina, telitromicina, troleandomicina), antimicotici (ad es. ketoconazolo, voriconazolo) e nefazodone. Se non è possibile evitare l’uso concomitante di potenti inibitori del CYP3A, ridurre la dose di Alunbrig del 50% circa (ad es. da 180 mg a 90 mg, oppure da 90 mg a 60 mg). Dopo l’interruzione di un inibitore potente del CYP3A, riprendere Alunbrig al dosaggio tollerato prima dell’inizio dell’inibitore potente del CYP3A. Inibitori moderati del CYP3A (ad es. diltiazem e verapamil) potrebbero provocare un aumento dell’AUC di brigatinib del 40% circa, in base alle simulazioni effettuate tramite un modello farmacocinetico su base fisiologica. Non sono richiesti aggiustamenti della dose di Alunbrig quando è usato in combinazione con inibitori moderati del CYP3A. Controllare strettamente i pazienti durante la somministrazione combinata di Alunbrig con inibitori moderati del CYP3A. L’assunzione di pompelmo o succo di pompelmo deve essere evitata in quanto può determinare un aumento della concentrazione plasmatica di brigatinib (vedere paragrafo 4.2). Inibitori del CYP2C8 Studi in vitro hanno dimostrato che brigatinib è un substrato del CYP2C8. Nei soggetti sani, la somministrazione combinata di dosi multiple di 600 mg due volte al giorno di gemfibrozil, un potente inibitore del CYP2C8, con una dose singola di 90 mg di brigatinib ha ridotto il C_max di brigatinib del 41%, l’AUC_0-INF del 12% e l’AUC_0-120 del 15%, in confronto alla somministrazione di una dose di 90 mg di brigatinib da sola. L’effetto di gemfibrozil sulla farmacocinetica di brigatinib non è clinicamente significativo e il meccanismo alla base dell’esposizione ridotta a brigatinib non è noto. Non sono richiesti aggiustamenti della dose durante la somministrazione combinata con potenti inibitori del CYP2C8. Inibitori della P-gp e della BCRP In vitro, brigatinib è risultato essere un substrato della P-glicoproteina (P-gp) e della proteina della resistenza del cancro al seno (BCRP). Poiché brigatinib presenta alta solubilità e alta permeabilità, l’inibizione della P-gp e della BCRP non dovrebbe comportare una variazione clinicamente significativa dell’esposizione sistemica a brigatinib. Non sono richiesti aggiustamenti della dose durante la somministrazione combinata di Alunbrig con inibitori della P-gp e della BCRP. Agenti che potrebbero ridurre le concentrazioni plasmatiche di brigatinib Induttori del CYP3A Nei soggetti sani, la somministrazione combinata di dosi multiple di 600 mg al giorno di rifampicina, un potente induttore del CYP3A, con una dose singola di 180 mg di brigatinib ha ridotto la C_max di brigatinib del 60%, l’AUC_0-INF dell’80% (5 volte) e l’AUC_0-120 dell’80% (5 volte), in confronto alla somministrazione di una dose di 180 mg da sola. Evitare l’uso concomitante di induttori potenti del CYP3A e di Alunbrig, inclusi ma non limitati a rifampicina, carbamazepina, fenitoina, rifabutina, fenobarbital ed erba di San Giovanni. Induttori moderati del CYP3A potrebbero ridurre l’AUC di brigatinib del 50% circa, in base alle simulazioni effettuate tramite un modello farmacocinetico su base fisiologica. Evitare l’uso concomitante di induttori moderati del CYP3A con Alunbrig, inclusi ma non limitati a efavirenz, modafinil, bosentan, etravirina e nafcillina. Agenti le cui concentrazioni plasmatiche potrebbero essere alterate da brigatinib Substrati del CYP3A Studi in vitro negli epatociti hanno mostrato che brigatinib è un induttore del CYP3A4. Non sono stati condotti studi clinici di interazione farmacologica con substrati sensibili al CYP3A. Brigatinib potrebbe ridurre i livelli plasmatici dei medicinali co-somministrati che sono metabolizzati prevalentemente dal CYP3A. Pertanto, è necessario evitare la somministrazione combinata di Alunbrig con substrati del CYP3A con indice terapeutico ristretto (ad es. alfentanil, fentanil, chinidina, ciclosporina, sirolimus, tacrolimus) in quanto i loro effetti potrebbero essere ridotti. Alunbrig potrebbe, inoltre, avere un effetto induttore su altri enzimi e sistemi di trasporto (ad es. CYP2C e P-gp) attraverso lo stesso meccanismo responsabile dell’induzione del CYP3A (ad es. attivazione del recettore X del pregnano). Substrati dei sistemi di trasporto La somministrazione combinata di brigatinib con substrati della P-gp (ad es. digossina, dabigatran, colchicina, pravastatina), della BCRP (ad es. metotressato, rosuvastatina, sulfasalazina), del trasportatore di cationi organici 1 (OCT1) e della proteina di estrusione multifarmaco e di tossine 1 (MATE1) e 2K (MATE2K) potrebbe aumentare le loro concentrazioni plasmatiche. Controllare strettamente i pazienti quando si co-somministra Alunbrig con substrati di questi trasportatori con indice terapeutico ristretto (ad es. digossina, dabigatran, metotressato).

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più comuni (≥ 25%) segnalate nei pazienti in trattamento con Alunbrig al regime di dosaggio raccomandato sono state incremento di AST, incremento di CPK, iperglicemia, incremento di lipasi, iperinsulinemia, diarrea, incremento di ALT, incremento di amilasi, anemia, nausea, stanchezza, ipofosfatemia, conta linfocitaria diminuita, tosse, incremento di fosfatasi alcalina, eruzione cutanea, incremento di APTT, mialgia, cefalea, ipertensione, conta dei leucociti diminuita, dispnea e vomito. Le reazioni avverse severe più comuni (≥ 2%) segnalate nei pazienti in trattamento con Alunbrig al regime di dosaggio raccomandato, diverse dagli eventi correlati alla progressione tumorale, sono state infezione polmonare, polmonite, dispnea e piressia. Tabella delle reazioni avverse I dati descritti di seguito riflettono l’esposizione ad Alunbrig al regime di dosaggio raccomandato in tre studi clinici: uno studio di Fase 3 (ALTA 1L) in pazienti con NSCLC positivo per ALK in stadio avanzato precedentemente non trattati con un inibitore di ALK (N = 136), uno studio di Fase 2 (ALTA) in pazienti trattati con Alunbrig con NSCLC positivo per ALK precedentemente andati in progressione con crizotinib (N = 110) e uno studio di Fase 1/2 di dose escalation/espansione della dose in pazienti con patologie maligne in stadio avanzato (N = 28). In tutti questi studi, la durata mediana dell’esposizione in pazienti in trattamento con Alunbrig al regime di dosaggio raccomandato è stata di 21,8 mesi. Le reazioni avverse segnalate sono presentate nella Tabella 3 e sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi, ai termini standard e alla frequenza. Le categorie di frequenza sono molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10) e non comune (≥ 1/1.000, < 1/100). All’interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di frequenza. Tabella 3: Reazioni avverse segnalate nei pazienti in trattamento con Alunbrig (secondo Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versione 4.03) al regime di 180 mg (N = 274)

Classificazione per sistemi e organi	Categoriadifrequenza	Reazioni avverse†	Reazioni avverse
		qualsiasi grado	Grado 3-4
Infezioni ed infestazioni	Molto comune	Infezione polmonarea,b, Infezione del tratto respiratorio superiore
	Comune		Infezione polmonarea
Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto comune	Anemia, Conta linfocitaria diminuita, APTT aumentato, Conta dei leucociti diminuita, Conta dei neutrofili diminuita	Conta linfocitaria diminuita
	Comune	Conta delle piastrine diminuita	APTT aumentato, Anemia
	Non comune		Conta dei neutrofili diminuita
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto comune	Iperglicemia, Iperinsulinemiac, Ipofosfatemia, Ipomagnesiemia, Ipercalcemia, Iponatriemia, Ipokaliemia, Appetito ridotto
	Comune		Ipofosfatemia, Iperglicemia, Iponatriemia, Ipokaliemia, Appetito ridotto
Disturbi psichiatrici	Comune	Insonnia
Patologie del sistema nervoso	Molto comune	Cefalead, Neuropatia perifericae, Capogiri
	Comune	Compromissione della Memoria, Disgeusia	Cefalead, Neuropatia perifericae
	Non comune		Capogiro
Patologie dell’occhio	Molto comune	Disturbo visivof
	Comune		Disturbo visivof
Patologie cardiache	Comune	Bradicardiag, QT dell’elettrocardiogramma prolungato, Tachicardiah, Palpitazioni	QT dell’elettrocardiogramma prolungato
	Non comune		Bradicardiag
Patologie vascolari	Molto comune	Ipertensionei	Ipertensionei
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Molto comune	Tosse, Dispneaj
	Comune	Polmonitek	Polmonitek, Dispneaj
Patologie gastrointestinali	Molto comune	Lipasi aumentata, Diarrea, Amilasi aumentata, Nausea, Vomito, Dolore addominalel, Stipsi, Stomatitem	Lipasi aumentata
	Comune	Bocca secca, Dispepsia, Flatulenza	Amilasi aumentata, Nausea, Dolore addominalel, Diarrea
	Non comune	Pancreatite	Vomito, Stomatitem, Dispepsia, Pancreatite
Patologie epatobiliari	Molto comune	AST aumentata, ALT aumentata, Fosfatasi alcalina aumentata
	Comune	Lattico-deidrogenasi ematica aumentata, Iperbilirubinemia	ALT aumentata, AST aumentata, Fosfatasi alcalina aumentata
	Non comune		Iperbilirubinemia
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Molto comune	Eruzione cutanean, Pruritoo
	Comune	Cute secca, Reazione di fotosensibilità	Eruzione cutanean, Reazione di fotosensibilità
	Non comune		Cute secca, Prurito°
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Molto comune	CPK ematica aumentata, Mialgiap, Artralgia	CPK ematica aumentata
	Comune	Dolore toracico muscoloscheletrico, Dolore a un arto, Rigidità muscoloscheletrica
	Non comune		Dolore a un arto, Dolore toracico muscoloscheletrico, Mialgiap
Patologie renali e urinarie	Molto comune	Creatinina ematica aumentata
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune	Stanchezzaq, Edemar, Piressia
	Comune	Dolore toracico non-cardiaco, Fastidio al torace, Dolore	Stanchezzaq
	Non comune		Piressia, Edemar, Dolore toracico non cardiaco
Esami diagnostici	Comune	Colesterolo ematico aumentatos, Peso diminuito
	Non comune		Peso diminuito
† Le frequenze per i termini delle reazioni avverse al farmaco associati a variazioni di laboratorio chimico ed ematologico sono state determinate in base alla frequenza delle variazioni anormali di laboratorio dal valore basale.
a Include infezione polmonare atipica, infezione polmonare, infazione polmonare da aspirazione, infezione polmonare criptococcica, infezione del tratto respiratorio inferiore, infezione virale del tratto respiratorio inferiore, infezione polmonare
b Include eventi di Grado 5
c Grado non applicabile
d Include cefalea, cefalea da sinusite, fastidio al capo, emicrania, cefalea muscolotensiva
e Include parestesia, neuropatia sensoriale periferica, disestesia, iperestesia, ipoestesia, nevralgia, neuropatia periferica, neurotossicità, neuropatia motoria periferica, polineuropatia, sensazione di bruciore, nevralgia post-erpetica
f Include percezione della profondità visiva alterata, cataratta, cecità per i colori acquisita, diplopia, glaucoma, pressione intraoculare aumentata, edema maculare, fotofobia, fotopsia, edema retinico, visione offuscata, acuità visiva ridotta, difetto del campo visivo, compromissione della visione, distacco vitreale, miodesopsie, amaurosi fugace
g Include bradicardia, bradicardia sinusale
h Include tachicardia sinusale, tachicardia, tachicardia atriale, aumento della frequenza cardiaca
i Include aumento della pressione sanguigna, ipertensione diastolica, ipertensione, ipertensione sistolica
j Include dispnea, dispnea da sforzo
k Include malattia polmonare interstiziale, polmonite
l Include fastidio addominale, distensione addominale, dolore addominale, dolore addominale inferiore, dolore addominale superiore, fastidio epigastrico
m Include stomatite aftosa, stomatite, ulcera aftosa, ulcera della bocca, eruzione vescicolare della mucosa orale
n Include dermatite acneiforme, eritema, eruzione esfoliativa, eruzione cutanea, esantema eritematoso, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea papulare, eruzione cutanea pruriginosa, esantema pustoloso, dermatite, dermatite allergica, dermatite da contatto, eritema generalizzato, eruzione cutanea follicolare, orticaria, eruzione da farmaci, eruzione cutanea tossica
o Include prurito, prurito allergico, prurito generalizzato, prurito genitale, prurito vulvovaginale
p Include dolore muscoloscheletrico, mialgia, spasmi muscolari, tensione muscolare, contrazioni muscolari, fastidio muscoloscheletrico
q Include astenia, stanchezza
r Include edema delle palpebre, edema della faccia, edema periferico, edema periorbitale, tumefazione del viso, edema generalizzato, tumefazione periferica, angioedema, tumefazione delle labbra, gonfiore periorbitale, tumefazione cutanea, tumefazione della palpebra
s Include colesterolo ematico aumentato, ipercolesterolemia

Descrizione di alcune reazioni avverse Reazioni avverse polmonari Nello studio ALTA 1L, il 2,9% dei pazienti ha presentato ILD/polmonite di qualsiasi grado nelle prime fasi del trattamento (entro 8 giorni), con ILD/polmonite di Grado 3-4 nel 2,2% dei pazienti. Non ci sono stati casi di ILD/polmonite fatale. Inoltre, il 3,7% dei pazienti ha presentato polmonite successivamente durante il trattamento. Nello studio ALTA, il 6,4% dei pazienti ha presentato reazioni avverse polmonari di ogni grado, incluse ILD/polmonite, infezione polmonare e dispnea, nelle prime fasi del trattamento (entro 9 giorni, insorgenza mediana: 2 giorni); il 2,7% dei pazienti ha presentato reazioni avverse polmonari di Grado 3-4 e 1 paziente (0,5%) ha presentato infezione polmonare fatale. In seguito alle reazioni avverse polmonari di Grado 1-2, il trattamento con Alunbrig è stato sospeso e ripreso oppure ne è stata ridotta la dose. Le reazioni avverse polmonari precoci si sono verificate anche in uno studio di dose escalation su pazienti (N = 137) (studio 101), inclusi tre casi fatali (ipossia, sindrome da distress respiratorio acuto e infezione polmonare). Inoltre, il 2,3% dei pazienti nello studio ALTA ha presentato polmonite successivamente durante il trattamento, con polmonite di Grado 3 riscontrata in 2 pazienti (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Anziani Una reazione avversa polmonare precoce è stata riportata nel 10,1% dei pazienti di età ≥ 65 anni rispetto al 3,1% dei pazienti di età < 65 anni. Ipertensione Il 30% dei pazienti trattati con Alunbrig seguendo il regime di 180 mg ha presentato ipertensione, con un 11% che ha presentato ipertensione di Grado 3. Una riduzione della dose, a causa di ipertensione, è stata effettuata nell’1,5% dei pazienti che seguivano il regime di 180 mg. In tutti i pazienti è stato riscontrato un incremento della pressione sanguigna sistolica e diastolica media nel tempo (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Bradicardia L’8,4% dei pazienti trattati con Alunbrig secondo il regime di 180 mg ha presentato bradicardia. Nell’8,4% dei pazienti che seguivano il regime di 180 mg è stata riscontrata frequenza cardiaca inferiore a 50 battiti al minuto (bpm) (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Disturbi visivi Il 14% dei pazienti trattati con Alunbrig secondo il regime di 180 mg ha presentato reazioni avverse visive. Tra queste, sono state segnalate tre reazioni avverse di Grado 3 (l’1,1%), inclusi edema maculare e cataratta. In due pazienti (0,7%) che seguivano il regime di 180 mg è stata ridotta la dose in seguito a disturbi visivi (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Neuropatia periferica Il 20% dei pazienti trattati con Alunbrig secondo il regime di 180 mg ha presentato neuropatia periferica come reazione avversa. Tale reazione si è risolta nel trentatré percento dei pazienti. La durata mediana di tali reazione avverse è stata di 6,6 mesi, con una durata massima di 28,9 mesi. Incremento di creatina fosfochinasi (CPK) Nello studio ALTA 1L e ALTA, il 64% dei pazienti trattati con Alunbrig secondo il regime di 180 mg ha presentato un incremento di CPK. L’incidenza degli incrementi di CPK di Grado 3-4 è stata del 18%. Il tempo mediano di insorgenza degli incrementi di CPK è risultato di 28 giorni. Nel 10% dei pazienti che seguivano il regime di 180 mg è stata ridotta la dose in seguito all’incremento di CPK (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Incremento degli enzimi pancreatici Il 47% e il 54% dei pazienti trattati con Alunbrig secondo il regime di 180 mg hanno presentato rispettivamente incremento di amilasi e lipasi. L’incidenza degli incrementi dell’amilasi e della lipasi di Grado 3-4 è stata rispettivamente del 7,7% e del 15%. Il tempo mediano di insorgenza degli incrementi dell’amilasi e della lipasi è risultato rispettivamente di 17 giorni e 29 giorni. Nel 4,7% e nel 2,9% dei pazienti che seguivano il regime di 180 mg è stata ridotta la dose in seguito all’incremento rispettivamente della lipasi e dell’amilasi (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Incremento degli enzimi epatici Il 49% e il 68% dei pazienti trattati con Alunbrig secondo il regime di 180 mg hanno presentato incrementi rispettivamente di ALT e AST. L’incidenza degli incrementi di ALT e AST di Grado 3-4 è stata rispettivamente del 4,7% e del 3,6%. Nello 0,7% e nell’1,1% dei pazienti che seguivano il regime di 180 mg è stata ridotta la dose in seguito all’incremento rispettivamente di ALT e AST (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Iperglicemia Il sessantuno percento dei pazienti ha presentato iperglicemia. L’incidenza dell’iperglicemia di Grado 3 è stata del 6,6%. In nessun paziente è stata ridotta la dose in seguito all’iperglicemia. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

Donne potenzialmente fertili/Contraccezione nei soggetti di sesso maschile e femminile Le donne potenzialmente fertili in terapia con Alunbrig devono essere avvisate di non iniziare una gravidanza, mentre gli uomini in terapia con Alunbrig devono essere avvisati di non concepire figli durante il trattamento. Le donne potenzialmente fertili devono utilizzare un metodo contraccettivo non-ormonale efficace durante il trattamento con Alunbrig e per almeno 4 mesi dopo l’assunzione dell’ultima dose. Gli uomini con partner di sesso femminile potenzialmente fertili devono essere avvisati di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per almeno 3 mesi dopo l’assunzione dell’ultima dose di Alunbrig. Gravidanza Alunbrig può causare danni al feto se somministrato ad una donna in gravidanza. Gli studi condotti sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Non ci sono dati clinici relativi all’uso di Alunbrig in donne in gravidanza. Alunbrig non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che le condizioni cliniche della donna rendano necessario il trattamento. Le donne in gravidanza o che iniziano una gravidanza durante il trattamento con Alunbrig devono essere informate del potenziale rischio per il feto. Allattamento Non è noto se Alunbrig sia escreto nel latte materno. I dati disponibili non possono escludere la potenziale escrezione nel latte materno. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con Alunbrig. Fertilità Non ci sono dati sull’effetto di Alunbrig sulla fertilità umana. In base agli studi di tossicità a dose ripetuta su animali maschi, Alunbrig potrebbe ridurre la fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3). La rilevanza clinica di tali riscontri sulla fertilità umana non è nota.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare per la conservazione.

Alunbrig 30 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 30 mg di brigatinib. Eccipiente con effetti noti Ogni compressa rivestita con film contiene 56 mg di lattosio monoidrato. Alunbrig 90 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 90 mg di brigatinib. Eccipiente con effetti noti Ogni compressa rivestita con film contiene 168 mg di lattosio monoidrato. Alunbrig 180 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 180 mg di brigatinib. Eccipiente con effetti noti Ogni compressa rivestita con film contiene 336 mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Contenuto della compressa Lattosio monoidrato Cellulosa microcristallina Sodio amido glicolato (tipo A) Silice colloidale anidra Magnesio stearato Rivestimento della compressa Talco Macrogol Alcol polivinilico Biossido di titanio

Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio con Alunbrig. In caso di sovradosaggio, controllare il paziente per l’insorgenza di reazioni avverse (vedere paragrafo 4.8) e adottare misure di supporto appropriate.