Adynovi 2.000 ui polvere e solvente per soluzione iniettabile uso endovenoso polvere: flaconcino (vetro); solvente: flaconcino (vetro); polvere 2.000 ui; solvente: 5 ml (400 ui/ml) 1 flaconcino + 1 flaconcino preassemblati con dispositivo per ricostruzione

Il trattamento deve essere eseguito sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento dell’emofilia. Pazienti non trattati in precedenza La sicurezza e l’efficacia di ADYNOVI in pazienti non trattati in precedenza non sono ancora state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Monitoraggio del trattamento Durante il trattamento si consiglia di determinare in modo appropriato i livelli del fattore VIII per guidare la scelta della dose da somministrare e della frequenza delle infusioni ripetute. La risposta al fattore VIII dei singoli individui può variare dimostrando diverse emivite e recuperi. La dose basata sul peso corporeo può richiedere aggiustamenti in pazienti sottopeso o sovrappeso. In particolare, nel caso di interventi di chirurgia maggiore è necessario eseguire il preciso monitoraggio della terapia sostitutiva mediante l’analisi della coagulazione (attività del fattore VIII plasmatico). Uno studio sul campo ha indicato che i livelli plasmatici del fattore VIII possono essere monitorati mediante saggio del substrato cromogenico o mediante il saggio della coagulazione a uno stadio, utilizzati comunemente nei laboratori clinici. Posologia La dose e la durata della terapia sostitutiva dipendono dalla gravità del deficit di fattore VIII, dalla sede e dall’entità del sanguinamento e dalla gravità della condizione clinica del paziente. Il numero delle unità di fattore VIII somministrate è espresso in unità internazionali (UI) che sono correlate all’attuale standard concentrato dell’OMS per i prodotti a base di fattore VIII. L’attività del fattore VIII nel plasma si esprime come percentuale (rispetto al plasma umano normale) o preferibilmente in unità internazionali (rispetto allo standard internazionale per il fattore VIII nel plasma). Una unità internazionale (UI) di attività di fattore VIII equivale alla quantità di fattore VIII in un ml di plasma umano normale. Trattamento al bisogno Il calcolo della dose richiesta di fattore VIII si basa sul riscontro empirico secondo cui 1 UI di fattore VIII per kg di peso corporeo aumenta l’attività plasmatica del fattore VIII di 2 UI/dl. La dose necessaria è determinata per mezzo della seguente formula: Unità internazionali richieste (UI) = peso corporeo (kg) x aumento desiderato di fattore VIII (%) x 0,5 La quantità da somministrare e la frequenza di somministrazione devono essere sempre stabilite in base all’efficacia clinica nel singolo caso. Nell’eventualità dei seguenti eventi emorragici, l’attività del fattore VIII non deve scendere al di sotto del livello di attività plasmatica determinato (in% del valore normale o in UI/dl) nel periodo corrispondente. La seguente Tabella 1 può essere utilizzata come riferimento per il dosaggio negli episodi di sanguinamento e negli interventi chirurgici:

Tabella 1 Guida per il dosaggio negli episodi di sanguinamento e negli interventi chirurgici.
Grado di emorragia/Tipo di procedura chirurgica	Livello di fattore VIII necessario (% o UI/dl)	Frequenza delle dosi (ore)/durata della terapia (giorni)
Emorragia
Emartrosi precoce, sanguinamento muscolare o del cavo orale.	20 - 40	Ripetere le iniezioni ogni 12 - 24 ore. Almeno 1 giorno, fino alla risoluzione dell’episodio di sanguinamento, indicato dal dolore, o al raggiungimento della guarigione.
Emartrosi più estesa, sanguinamento muscolare o ematoma	30 - 60	Ripetere le iniezioni ogni 12 - 24 ore per 3 - 4 giorni o più fino alla risoluzione del dolore e della disabilità acuta.
Emorragie potenzialmente letali.	60 - 100	Ripetere le iniezioni ogni 8 - 24 ore fino alla risoluzione della minaccia.
Intervento chirurgico
Minore Compresa estrazione dentaria.	30 - 60	Ogni 24 ore (12 - 24 ore per i pazienti di età inferiore a 6 anni), almeno 1 giorno, fino alla guarigione.
Maggiore	80 - 100 (pre- e post-operatorio)	Ripetere le iniezioni ogni 8 - 24 ore (6 - 24 ore per i pazienti di età inferiore a 6 anni) fino a un’adeguata guarigione della ferita, quindi proseguire la terapia per almeno altri 7 giorni per mantenere un’attività del fattore VIII tra il 30% e il 60% (UI/dl).

Profilassi Per la profilassi a lungo termine, la dose raccomandata è di 40 - 50 UI di ADYNOVI per chilogrammo di peso corporeo due volte alla settimana con intervalli di 3 - 4 giorni. Aggiustamenti delle dosi e degli intervalli tra le somministrazioni possono essere presi in considerazione sulla base dei livelli di FVIII raggiunti e della predisposizione individuale al sanguinamento (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica Il dosaggio del trattamento al bisogno nei pazienti pediatrici (da 12 a 18 anni) è lo stesso dei pazienti adulti. Il trattamento profilattico per i pazienti da 12 anni a <18 anni è lo stesso dei pazienti adulti. La sicurezza a lungo termine di ADYNOVI nei bambini al di sotto dei 12 anni non è stata ancora stabilita. Aggiustamenti delle dosi e degli intervalli tra le somministrazioni possono essere presi in considerazione sulla base dei livelli di FVIII raggiunti e della predisposizione individuale al sanguinamento (vedere paragrafo 5.2). Modo di somministrazione ADYNOVI è per uso endovenoso La velocità di somministrazione deve essere determinata in modo di assicurare il comfort del paziente fino a un massimo di 10 ml/min. Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Ipersensibilità al principio attivo, alla molecola parentale octocog alfa o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Reazione allergica nota alle proteine di topo o di criceto.

Ipersensibilità Sono possibili reazioni di ipersensibilità di tipo allergico con ADYNOVI. Il medicinale contiene tracce di proteine di topo e di criceto. Se si manifestano sintomi di ipersensibilità, i pazienti devono essere avvisati di interrompere immediatamente l’uso del medicinale e di contattare il medico. I pazienti devono essere informati dei segni iniziali delle reazioni di ipersensibilità, che comprendono orticaria, orticaria generalizzata, costrizione toracica, dispnea, ipotensione e anafilassi. In caso di shock anafilattico, deve essere somministrato il trattamento medico standard per lo shock. Inibitori : La formazione di anticorpi neutralizzanti (inibitori) contro il fattore VIII è una nota complicanza del trattamento di individui con emofilia A. Questi inibitori in genere sono immunoglobuline IgG dirette contro l’attività procoagulante del fattore VIII, che vengono quantificate in Unità Bethesda (UB) per ml di plasma utilizzando il saggio modificato. Il rischio di sviluppare inibitori è correlato alla severità della malattia e al tempo di esposizione al fattore VIII, essendo maggiore entro i primi 20 giorni di esposizione. Raramente gli inibitori possono svilupparsi dopo i primi 100 giorni dall’esposizione. Casi di comparsa di inibitore ricorrente (a basso titolo) sono stati osservati a seguito del passaggio da un prodotto a base di fattore VIII ad un altro, in pazienti trattati in precedenza con più di 100 giorni di esposizione e con una storia precedente di sviluppo di inibitori. Si raccomanda pertanto di monitorare attentamente tutti i pazienti per la ricomparsa di inibitori dopo qualsiasi passaggio da un prodotto a un altro. La rilevanza clinica dello sviluppo di inibitori dipenderà dal titolo dell’inibitore: gli inibitori a basso titolo presenti temporaneamente o che rimarranno costantemente a basso titolo incideranno meno sul rischio di risposta clinica insufficiente rispetto agli inibitori ad alto titolo. In generale, tutti i pazienti trattati con prodotti a base di fattore VIII della coagulazione devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di inibitori mediante appropriate osservazioni cliniche ed esami di laboratorio. Se non si ottengono i livelli plasmatici di attività del fattore VIII attesi, o se l’emorragia non è controllata con una dose adeguata, deve essere eseguito un esame al fine di determinare se siano presenti inibitori del fattore VIII. Nei pazienti con livelli elevati di inibitore, la terapia con fattore VIII potrebbe non essere efficace e devono essere prese in considerazione altre soluzioni terapeutiche. La gestione di questi pazienti deve essere affidata a medici con esperienza nel trattamento dell’emofilia e con gli inibitori del fattore VIII. Induzione della tolleranza immunologica (Immune Tolerance Induction, ITI) Non sono disponibili dati clinici sull’uso di ADYNOVI nell’induzione della tolleranza immunologica. Eventi cardiovascolari In pazienti con fattori di rischio cardiovascolare la terapia sostitutiva con il fattore VIII può aumentare il rischio cardiovascolare. Complicanze associate al catetere nel trattamento Se è necessario un dispositivo di accesso venoso centrale (CVAD, Central Venous Access Device), si deve considerare il rischio di complicanze associate al CVAD, comprese infezioni locali, batteriemia e trombosi alla sede del catetere. Considerazioni correlate agli eccipienti Dopo la ricostituzione questo medicinale contiene 0,45 mmol (10 mg) di sodio per flaconcino. Ciò va tenuto presente nei pazienti che seguono una dieta a tenore di sodio controllato. Nome e numero di lotto del medicinale Si raccomanda vivamente, ogni volta che un paziente viene trattato con ADYNOVI, di registrare il nome e il numero di lotto del prodotto, allo scopo di conservare un collegamento tra il paziente e il lotto del medicinale. Popolazione pediatrica Le avvertenze e le precauzioni elencate si applicano sia agli adulti sia ai bambini.

Non sono state segnalate interazioni dei prodotti a base di fattore VIII della coagulazione umano (rDNA) con altri medicinali.

Sintesi del profilo di sicurezza Raramente sono state osservate reazioni di ipersensibilità o allergiche (tra cui angioedema, bruciore e irritazione in sede di iniezione, brividi, rossore, orticaria generalizzata, cefalea, orticaria, ipotensione, letargia, nausea, irrequietezza, tachicardia, costrizione toracica,, formicolio, vomito, dispnea) e in alcuni casi possono evolvere in grave anafilassi (compreso lo shock anafilattico). Lo sviluppo di anticorpi neutralizzanti (inibitori) può verificarsi in pazienti affetti da emofilia A trattati con fattore VIII, incluso ADYNOVI. L’eventuale presenza di inibitori si manifesterà come un’insufficiente risposta clinica. In tali casi, si raccomanda di contattare un centro emofilia specializzato. Tabella delle reazioni avverse La sicurezza di ADYNOVI è stata valutata in 243 pazienti affetti da emofilia A grave (fattore VIII <1% del normale), trattati in precedenza, che hanno ricevuto almeno una dose di ADYNOVI in 3 studi clinici in aperto, prospettici, multicentrici completati e in 2 studi clinici in corso. Il numero mediano di giorni di esposizione ad ADYNOVI per soggetto è stato di 103,5 (min-max: 1- 278). La tabella riportata in basso è conforme alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA (SOC, system organ class, e livello dei termini preferiti). Le classi di frequenza sono state determinate in base alla seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 2: Reazioni avverse segnalate per ADYNOVI
MedDRA Classificazione per sistemi e organi	Reazioni avverse	Frequenza per paziente
Patologie del sistema emolinfopoietico	Inibizione del fattore VIII	Non comune (PTP)*
Disturbi del sistema immunitario	Ipersensibilità	Non comuni
Patologie del sistema nervoso	Cefalea	Comune
Patologie vascolari	Rossore	Non comuni
Patologie gastrointestinali	Diarrea	Comune
	Nausea	Comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Eruzione cutanea	Comune
* La frequenza si basa su studi con tutti i prodotti a base di fattore VIII che hanno incluso pazienti con emofilia A grave.
PTP = pazienti trattati in precedenza.

Descrizione di reazioni avverse selezionate Ipersensibilità L’evento di ipersensibilità osservato è stata un’eruzione cutanea lieve, transitoria, non grave, che si è manifestata in un paziente di 2 anni che aveva sviluppato in precedenza un’eruzione cutanea durante il trattamento con ADYNOVI. Popolazione pediatrica Si prevede che la frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse nei bambini siano uguali a quelli negli adulti. La sicurezza di ADYNOVI è stata valutata in 38 soggetti di età <6 anni e in 34 soggetti di età compresa tra 6 e <12 anni che avevano accumulato in totale rispettivamente 2.880 e 2.975 giorni di esposizione (ED, exposition days). L’età media (DS) era rispettivamente di 3,3 (1,55) e 8,1 (1,92) anni. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite Agenzia Italiana del Farmaco Sito web: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili

Non sono stati effettuati studi sulla riproduzione animale con il fattore VIII. In considerazione della rara incidenza di emofilia A nelle donne, non è disponibile esperienza relativa all’uso del fattore VIII durante la gravidanza e l’allattamento. Pertanto, durante la gravidanza e l’allattamento il fattore VIII deve essere usato solo se chiaramente indicato.

Conservare in frigorifero (2 °C - 8 °C). Non congelare. ADYNOVI con dispositivo BAXJECT II Hi-Flow: Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. ADYNOVI nel sistema BAXJECT III: Tenere il blister sigillato nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione del medicinale dopo la ricostituzione, vedere paragrafo 6.3.

ADYNOVI 250 UI / 5 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile Ogni flaconcino contiene nominalmente 250 UI di fattore VIII della coagulazione umano (rDNA), rurioctocog alfa pegol, corrispondente a una concentrazione di 50 UI/ml dopo la ricostituzione con 5 ml di solvente. ADYNOVI 500 UI / 5 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile Ogni flaconcino contiene nominalmente 500 UI di fattore VIII della coagulazione umano (rDNA), rurioctocog alfa pegol, corrispondente a una concentrazione di 100 UI/ml dopo la ricostituzione con 5 ml di solvente. ADYNOVI 1000 UI / 5 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile Ogni flaconcino contiene nominalmente 1000 UI di fattore VIII della coagulazione umano (rDNA), rurioctocog alfa pegol, corrispondente a una concentrazione di 200 UI/ml dopo la ricostituzione con 5 ml di solvente. ADYNOVI 2000 UI / 5 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile Ogni flaconcino contiene nominalmente 2000 UI di fattore VIII della coagulazione umano (rDNA), rurioctocog alfa pegol, corrispondente a una concentrazione di 400 UI/ml dopo la ricostituzione con 5 ml di solvente. La potenza (unità internazionali) viene determinata utilizzando il saggio cromogenico. L’attività specifica di ADYNOVI è circa 4000-6500 UI/mg di proteina. Il principio attivo rurioctocog alfa pegol è un coniugato covalente della proteina octocog alfa* con un polietilenglicole da 20 kDa (PEG). * Fattore VIII umano prodotto mediante la tecnologia del DNA ricombinante in una linea cellulare di ovaio di criceto cinese (Chinese Hamster Ovary, CHO). Eccipiente(i) con effetti noti Ogni flaconcino di polvere contiene 0,45 mmol (10 mg) di sodio, vedere paragrafo 4.4. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Polvere Mannitolo Trealosio diidrato Istidina Glutatione Cloruro di sodio Cloruro di calcio diidrato Tris(idrossimetil)aminometano Polisorbato 80 Solvente Acqua sterilizzata per preparazioni iniettabili

Con il fattore VIII della coagulazione ricombinante non sono stati segnalati sintomi di sovradosaggio.