Xelevia 100 mg compressa rivestita con film - uso orale blister (pvc/pe/pvdc/alu) 28 compresse

Posologia La dose è di 100 mg di sitagliptin una volta al giorno. Quando è usato in associazione con metformina e/o un agonista PPARγ, la dose di metformina e/o dell’agonista PPARγ deve essere mantenuta e Xelevia deve essere somministrato in concomitanza. Quando Xelevia è usato in associazione con una sulfonilurea o con insulina, può essere presa in considerazione una dose più bassa della sulfonilurea o dell’insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia (vedere paragrafo 4.4). Se viene dimenticata una dose di Xelevia, questa deve essere assunta appena il paziente se ne ricorda. Non si deve assumere una dose doppia nello stesso giorno. Popolazioni speciali Danno renale Quando si prende in considerazione l’uso di sitagliptin in associazione con un altro medicinale antidiabetico, devono essere controllate le modalità di utilizzo nei pazienti con danno renale. Per i pazienti con danno renale lieve (tasso di filtrazione glomerulare [GFR] da ≥ 60 a < 90 mL/min), non è richiesto adattamento della dose. Per i pazienti con danno renale moderato (GFR da ≥ 45 a < 60 mL/min), non è richiesto adattamento della dose. Per i pazienti con danno renale moderato (GFR da ≥ 30 a < 45 mL/min), la dose di Xelevia è di 50 mg una volta al giorno. Per i pazienti con danno renale grave (GFR da ≥ 15 a <30 mL/min) o con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) (GFR < 15 mL/min), inclusi quelli che necessitano di emodialisi o dialisi peritoneale, la dose di Xelevia è di 25 mg una volta al giorno. Il trattamento può essere somministrato indipendentemente dalla tempistica di effettuazione della dialisi. Poiché, in base alla funzionalità renale, c’è un adattamento del dosaggio, prima di iniziare la terapia con Xelevia e successivamente in modo periodico è raccomandata la valutazione della funzionalità renale. Compromissione epatica Per i pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata, non è necessario un adattamento della dose. Xelevia non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica grave e si deve agire con cautela (vedere paragrafo 5.2). Tuttavia, poiché sitagliptin viene eliminato principalmente per via renale, non ci si aspetta che la compromissione epatica grave influenzi la farmacocinetica di sitagliptin. Anziani Non è necessario alcun adattamento della dose in base all’età. Popolazione pediatrica Nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni, la sicurezza e l’efficacia di sitagliptin non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Xelevia può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1 (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

Generalità Xelevia non deve essere usato in pazienti con diabete di tipo I o per il trattamento della chetoacidosi diabetica. Pancreatite acuta L’uso degli inibitori della dipeptidil-peptidasi 4 (DPP-4) è stato associato al rischio di sviluppare pancreatite acuta. I pazienti devono essere informati sul sintomo caratteristico della pancreatite acuta: dolore addominale grave, persistente. La risoluzione della pancreatite è stata osservata dopo l’interruzione della terapia con sitagliptin (con o senza trattamento di supporto), ma sono stati riportati casi molto rari di pancreatite necrotizzante o emorragica e/o decesso. Qualora si sospetti la presenza di pancreatite, la terapia con Xelevia e con altri medicinali potenzialmente sospetti deve essere interrotta; qualora sia confermata la diagnosi di pancreatite acuta, la terapia con Xelevia non deve essere ripresa. Si deve usare cautela in pazienti con una storia di pancreatite. Ipoglicemia quando usato in associazione con altri medicinali anti-iperglicemici Negli studi clinici di Xelevia in monoterapia e come parte di terapia di associazione con medicinali non noti per causare ipoglicemia (ad es., metformina e/o un agonista PPARγ), l’incidenza di ipoglicemia riportata con sitagliptin è stata simile all’incidenza nei pazienti che assumevano placebo. Quando sitagliptin è stato usato in associazione con insulina o con una sulfonilurea, è stata osservata ipoglicemia. Pertanto, per ridurre il rischio di ipoglicemia, può essere presa in considerazione una dose più bassa di sulfonilurea o di insulina (vedere paragrafo 4.2). Danno renale Sitagliptin è escreto per via renale. Per ottenere concentrazioni plasmatiche di sitagliptin simili a quelle che si hanno nei pazienti con funzionalità renale normale, sono raccomandati dosaggi più bassi nei pazienti con GFR < 45 mL/min, come pure nei pazienti con ESRD che necessitano di emodialisi o dialisi peritoneale (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Quando si prende in considerazione l’uso di sitagliptin in associazione con un altro medicinale antidiabetico, devono essere controllate le modalità di utilizzo nei pazienti con danno renale. Reazioni di ipersensibilità In pazienti trattati con sitagliptin, nelle segnalazioni successive alla immissione in commercio, sono state riportate gravi reazioni di ipersensibilità. Queste reazioni includono anafilassi, angioedema e patologie esfoliative della cute, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson. L’insorgenza di queste reazioni si è verificata entro i primi 3 mesi dopo l’inizio del trattamento, con alcune segnalazioni di casi avvenuti dopo la prima dose. In caso di sospetta reazione di ipersensibilità, il trattamento con Xelevia deve essere interrotto. Altre possibili cause dell’evento devono essere indagate e deve essere iniziato un trattamento alternativo per il diabete. Pemfigoide bolloso Successivamente alla immissione in commercio, sono stati riportati casi di pemfigoide bolloso in pazienti che assumevano inibitori della DPP-4 tra cui sitagliptin. Nel caso in cui si sospetti il pemfigoide bolloso, si deve interrompere la terapia con Xelevia.

Effetti di altri medicinali su sitagliptin I dati clinici descritti di seguito suggeriscono che il rischio di interazioni clinicamente significative con medicinali in somministrazione concomitante è limitato. Studi in vitro indicano che, per il limitato metabolismo di sitagliptin, il principale enzima responsabile è il CYP3A4, con un contributo del CYP2C8. In pazienti con funzionalità renale normale, il metabolismo, incluso quello del CYP3A4, ha un ruolo limitato nella clearance di sitagliptin. Per l’eliminazione di sitagliptin, il metabolismo può avere un ruolo più significativo nel contesto di danno renale grave o di malattia renale allo stadio terminale (ESRD). Per questa ragione in pazienti con danno renale grave o ESRD è possibile che potenti inibitori del CYP3A4 (es., chetoconazolo, itraconazolo, ritonavir, claritromicina) possano alterare la farmacocinetica di sitagliptin. Gli effetti dei potenti inibitori del CYP3A4 in un quadro di danno renale non sono stati accertati in uno studio clinico. Studi di trasporto in vitro hanno mostrato che sitagliptin è un substrato per la glicoproteina-P e per il trasportatore anionico organico 3 (OAT3). In vitro, il trasporto di sitagliptin mediato da OAT3 è stato inibito dal probenecid sebbene il rischio di interazioni clinicamente rilevanti venga considerato limitato. La somministrazione concomitante di OAT3 inibitori non è stata valutata in vivo. Metformina: in pazienti con diabete di tipo 2, la somministrazione concomitante di dosaggi multipli di metformina 1.000 mg con sitagliptin 50 mg 2 volte al giorno non ha alterato significativamente la farmacocinetica di sitagliptin. Ciclosporina: è stato eseguito uno studio per valutare l’effetto della ciclosporina, un potente inibitore della glicoproteina-P, sulla farmacocinetica di sitagliptin. La somministrazione concomitante di una singola dose orale di sitagliptin 100 mg e di una singola dose orale di ciclosporina 600 mg ha aumentato la AUC e la C_max di sitagliptin, rispettivamente di circa il 29% e 68%. Queste variazioni della farmacocinetica di sitagliptin non sono state considerate clinicamente rilevanti. La clearance renale di sitagliptin non è stata alterata in misura rilevante. Non sono attese pertanto interazioni rilevanti con altri inibitori della glicoproteina-P. Effetti di sitagliptin su altri medicinali Digossina: Sitagliptin ha avuto un effetto limitato sulle concentrazioni plasmatiche della digossina. Dopo la somministrazione di 0,25 mg di digossina in concomitanza con 100 mg al giorno di sitagliptin per 10 giorni, l’AUC plasmatico della digossina è aumentato in media dell’11%, e la C_max plasmatica è aumentata in media del 18%. Non sono raccomandati adattamenti della dose di digossina. Tuttavia, nei pazienti a rischio di tossicità per digossina, questa deve essere monitorata, quando sitagliptin e digossina vengono somministrati in concomitanza. Dati in vitro suggeriscono che sitagliptin non inibisce e non induce gli isoenzimi del CYP450. Negli studi clinici sitagliptin non ha alterato significativamente la farmacocinetica di metformina, gliburide, simvastatina, rosiglitazone, warfarin, o contraccettivi orali, fornendo in vivo evidenza di una bassa propensione a causare interazioni con i substrati di CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, e con il trasportatore di cationi organici (OCT). In vivo, sitagliptin può essere un debole inibitore della glicoproteina-P.

Riassunto del profilo di sicurezza Sono state segnalate reazioni avverse gravi comprese la pancreatite e le reazioni di ipersensibilità. È stata segnalata ipoglicemia in associazione con sulfonilurea (4,7%-13,8%) e insulina (9,6%) (vedere paragrafo 4.4). Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse sono elencate di seguito (Tabella 1) secondo la classificazione per sistemi e organi e frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 1. Frequenza delle reazioni avverse identificate negli studi clinici controllati con placebo di sitagliptin in monoterapia e dall’esperienza successiva alla immissione in commercio

Reazione avversa	Frequenza della reazione avversa
Patologie del sistema emolinfopoietico
trombocitopenia	Raro
Disturbi del sistema immunitario
reazioni di ipersensibilità incluse le risposte anafilattiche*,†	Frequenza non nota
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
ipoglicemia †	Comune
Patologie del sistema nervoso
cefalea	Comune
capogiro	Non comune
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
malattia polmonare interstiziale*	Frequenza non nota
Patologie gastrointestinali
stipsi	Non comune
Reazione avversa	Frequenza della reazione avversa
vomito*	Frequenza non nota
pancreatite acuta*,†,‡	Frequenza non nota
pancreatite emorragica e necrotizzante fatale e non-fatale*,†	Frequenza non nota
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
prurito*	Non comune
angioedema*,†	Frequenza non nota
eruzione cutanea*,†	Frequenza non nota
orticaria*,†	Frequenza non nota
vasculite cutanea*,†	Frequenza non nota
patologie cutanee esfoliative inclusa la sindrome di Stevens-Johnson *,†	Frequenza non nota
pemfigoide bolloso*	Frequenza non nota
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
artralgia*	Frequenza non nota
mialgia*	Frequenza non nota
dolore dorsale*	Frequenza non nota
artropatia*	Frequenza non nota
Patologie renali e urinarie
funzionalità renale danneggiata*	Frequenza non nota
insufficienza renale acuta*	Frequenza non nota

^*Reazioni avverse che sono state identificate nella sorveglianza successivamente all’immissione in commercio. ^†Vedere paragrafo 4.4. ^‡ Vedere sotto TECOS Studio sulla Sicurezza Cardiovascolare. Descrizione di reazioni avverse selezionate In aggiunta alle reazioni avverse correlate al farmaco sopra descritte, le reazioni avverse segnalate, indipendentemente dalla relazione causale con il medicinale, e che si sono verificate in almeno il 5% dei casi e più comunemente nei pazienti trattati con sitagliptin, comprendevano anche infezione del tratto respiratorio superiore e rinofaringite. Ulteriori reazioni avverse segnalate indipendentemente dalla relazione causale con il medicinale che si sono più comunemente manifestate in pazienti trattati con sitagliptin (che non hanno raggiunto il livello del 5%, ma che si sono verificate con un’incidenza del > 0,5% più alta con sitagliptin rispetto a quella del gruppo di controllo) hanno incluso osteoartrite e dolore agli arti.Alcune reazioni avverse sono state osservate più frequentemente negli studi sull’uso associato di sitagliptin con altri medicinali anti-diabetici rispetto agli studi di sitagliptin in monoterapia. Tra queste ipoglicemia (frequenza molto comune con l’associazione di sulfonilurea e metformina), influenza (comune con insulina (con o senza metformina)), nausea e vomito (comune con metformina), flatulenza (comune con metformina o pioglitazone), stipsi (comune con l’associazione di sulfonilurea e metformina), edema periferico (comune con pioglitazone o con l’associazione di pioglitazone e metformina) sonnolenza e diarrea (non comune con metformina) e bocca secca (non comune con insulina (con o senza metformina)). TECOS Studio sulla Sicurezza Cardiovascolare Lo studio TECOS (Studio per la Valutazione dei Risultati Cardiovascolari con Sitagliptin - Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with sitagliptin) ha coinvolto 7.332 pazienti trattati con sitagliptin, 100 mg al giorno (o 50 mg al giorno se il valore basale di eGFR era ≥30 e <50 mL/min/1,73 m²) e 7.339 pazienti trattati con placebo nella popolazione iniziale da trattare (intention-to-treat). Entrambi i trattamenti sono stati aggiunti alla terapia solitamente utilizzata per il raggiungimento dei valori standard regionali per l’HbA_1c e per i fattori di rischio CV. L’incidenza globale di eventi avversi gravi nei pazienti trattati con sitagliptin è stata simile a quella dei pazienti trattati con placebo. Nella popolazione iniziale da trattare (intention-to-treat), tra i pazienti che stavano usando insulina e/o una sulfonilurea al basale, l’incidenza di ipoglicemia severa è stata del 2,7% nei pazienti trattati con sitagliptin e del 2,5% nei pazienti trattati con placebo; tra i pazienti che non stavano usando insulina e/o una sulfonilurea al basale, l’incidenza di ipoglicemia severa è stata del 1,0% nei pazienti trattati con sitagliptin e dello 0,7% nei pazienti trattati con placebo. L’incidenza di diagnosi confermate di eventi di pancreatite è stata dello 0,3% nei pazienti trattati con sitagliptin e dello 0,2% nei pazienti trattati con placebo. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

Gravidanza Non vi sono dati adeguati sull’uso di sitagliptin in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva ad alte dosi (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l’uomo non è noto. A causa della mancanza di dati sull’uomo, Xelevia non deve essere usato durante la gravidanza. Allattamento Non è noto se sitagliptin venga escreto nel latte umano. Studi sull’animale hanno mostrato l’escrezione di sitagliptin nel latte materno. Xelevia non deve essere usato durante l’allattamento. Fertilità Dati sugli animali non suggeriscono che ci possa essere un effetto del trattamento con sitagliptin sulla fertilità maschile e femminile. Mancano dati sull’uomo.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Ogni compressa contiene sitagliptin fosfato monoidrato, equivalente a sitagliptin 100 mg. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Nucleo della compressa: cellulosa microcristallina (E460) calcio fosfato dibasico anidro (E341) croscarmellosa sodica (E468) magnesio stearato (E470b) sodio stearil fumarato Rivestimento della compressa: poli(vinil alcol) macrogol 3350 talco (E553b) titanio diossido (E171) ferro ossido rosso (E172) ferro ossido giallo (E172)

Durante gli studi clinici controllati in soggetti sani, sono state somministrate dosi singole di sitagliptin fino a 800 mg. In uno studio con una dose di sitagliptin di 800 mg, sono stati osservati aumenti minimi del QTc, non considerati clinicamente rilevanti. Negli studi clinici, non vi è esperienza con dosi superiori a 800 mg. In studi di Fase I a dosi multiple, non si sono osservate reazioni avverse correlate con le dosi di sitagliptin fino a 600 mg al giorno per periodi fino a 10 giorni e 400 mg al giorno per periodi fino a 28 giorni. In caso di sovradosaggio, è ragionevole fare uso delle comuni misure di supporto, per es., rimuovere il materiale non assorbito dal tratto gastrointestinale, applicare il monitoraggio clinico (inclusa l’effettuazione di un elettrocardiogramma) e istituire terapia di supporto qualora fosse richiesto. La dializzabilità di sitagliptin è modesta. Negli studi clinici, circa il 13,5% della dose è stato rimosso nel corso di una sessione di emodialisi di 3-4 ore. Si può prendere in considerazione un’emodialisi prolungata se ritenuto appropriato dal punto di vista clinico. La dializzabilità di sitagliptin con dialisi peritoneale non è nota.