Sindrome di Bloom

Cos'è la sindrome di Bloom?

La sindrome di Bloom è una malattia genetica rara caratterizzata da:

• instabilità genetica, che causa la predisposizione allo sviluppo del cancro;
• ritardo della crescita prenatale e postnatale;
• un maggior rischio di sviluppare altre patologie.

La prevalenza della malattia è ignota, ma secondo una stima potrebbe interessare circa 1 ogni 48.000 nati nella popolazione degli ebrei ashkenaziti (nella popolazione degli ebrei ashkenaziti le malattie rare sono più frequenti rispetto alle altre popolazioni).

Quali sono le cause?

La sindrome di Bloom è causata da mutazioni del gene BLM, che si trova sul braccio lungo del cromosoma 15 e codifica per una DNA elicasi, un enzima che partecipa al processo di replicazione del DNA (acido deossirubonucleico) e deputato a svolgere il doppio filamento dell’acido deossiribonucleico. Le elicasi sono enzimi che partecipano al mantenimento dell’integrità genomica e le loro mutazioni possono essere responsabili di altre malattie oltre alla sindrome di Bloom.

Ad esempio, la mutazione di un altro gene che codifica per una diversa elicasi è responsabile della Sindrome di Werner.

Quando sono presenti le mutazioni, l’attività dell’enzima è alterata o inibita e ne derivano:

• rallentamento della velocità di replicazione;
• errori durante la replicazione.

La conseguenza delle alterazioni che avvengono durante il processo replicativo è:

• l’aumento della frequenza di scambio di segmenti genici tra cromatidi fratelli;
• la maggiore frequenza di rottura dei cromosomi.

La malattia viene ereditata con meccanismo autosomico recessivo, quindi si manifesta solo se entrambe le copie del gene sono mutate.

Quali sono i sintomi?

Tra i sintomi e i segni della malattia vi sono:

• eritema telangectasico sul volto (in particolare, sulle guance) e sul dorso delle mani, che appare in tenera età e si aggrava con l’esposizione al sole;
• basso peso alla nascita;
• voce acuta;
• viso lungo e stretto, con naso e orecchie prominenti;
• ridotta crescita postnatale e bassa statura in età adulta (altezza media: 150 cm);
• diarrea;
• sviluppo di tumori con maggiore frequenza rispetto alla popolazione generale e con insorgenza più precoce;
• infezioni ricorrenti delle vie respiratorie e dell’intestino, spesso otite e polmonite;
• diabete;
• infertilità;
• menopausa precoce;
• dolicocefalia.

Sindrome di Bloom e dolicocefalia: qual è il rapporto?

Per dolicocefalia si intende una caratteristica morfologica che riguarda il cranio, il quale appare allungato a seguito di un’alterata saldatura delle ossa craniche.

Essa può essere:

• congenita;
• indotta.

Cause di dolicocefalia, quindi, possono essere difetti congeniti o pratiche messe in atto dopo la nascita.

In particolare, cause di dolicocefalia congenita sono:

• malattie genetiche, tra cui la sindrome di Bloom;
• malformazioni fetali;
• malattie ematologiche, come la talassemia;
• malattie metaboliche materne.

La dolicocefalia indotta, invece, è una pratica diffusa nelle civiltà antiche e tuttora in uso in alcune popolazioni, realizzata attraverso strette fasciature del cranio dei neonati e dei bambini che modificano la normale crescita e la fisiologica saldatura delle ossa craniche.

Qual è la diagnosi?

La diagnosi avviene attraverso:

• esame citogenetico, che consente di valutare il numero di scambi tra i cromatidi fratelli all’interno delle cellule del paziente;
• diagnosi molecolare, che consente di individuare la presenza di mutazioni una volta ottenuta la sequenza del gene BLM.

Utilizzando l’esame citogenetico, la diagnosi clinica è confermata se il numero di scambi tra cromatidi fratelli è aumento di 10 volte rispetto alla norma.

Nelle gravidanze a rischio, si può realizzare la diagnosi prenatale sugli amniotici o sulle cellule dei villi coriali, utilizzando le tecniche sopracitate.

Esiste un trattamento?

Per la sindrome di Bloom non esiste una cura, di conseguenza il trattamento è limitato a ridurre segni, sintomi e a curare le malattie associate (infezioni, diabete, cancro).

Inoltre:

• si instaura terapia sostitutiva con immunoglobuline se i loro livelli sierici sono bassi;
• si raccomanda di evitare l’esposizione al sole;
• per il trattamento del cancro si utilizzano dosi di chemioterapico o di radiazioni ridotte e per tempi minori, data la maggiore suscettibilità del DNA al danno.

Ovviamente, data la maggiore predisposizione allo sviluppo di tumori, gli individui con sindrome di Bloom devono sottoporsi regolarmente a controlli per valutare la presenza di tumori allo stadio iniziale.

Qual è la prognosi?

La prognosi non è favorevole a lungo termine, poiché la mortalità è elevata (intorno ai 50 anni d’età). Le complicazioni della malattia, infatti, incidono largamente sulla prognosi.

In particolare, le seguenti complicazioni riducono l’aspettativa di vita del paziente:

• cancro;
• infezioni complicate;
• malattie polmonari ostruttive croniche;
• diabete mellito.

Malattie cromosomiche e altre malattie genetiche

La sindrome di Bloom è una malattia genetica dovuta a mutazioni di uno specifico gene, che determina però effetti sulla struttura cromosomica poiché aumenta la probabilità di una loro rottura. In generale, le malattie cromosomiche alterano:

• numero di cromosomi;
• struttura dei cromosomi.

Nella maggior parte dei casi, queste anomalie dei cromosomi si verificano nei gameti (ovociti e spermatozoi) e possono così essere trasmesse alla progenie. La più frequente malattia cromosomica che interessa il numero di cromosomi è la trisomia 21 o sindrome di Down.

Altre malattie causate da un alterato numero di cromosomi sono: sindrome di Klinefelter (uomini con un cromosoma X in più) e sindrome di Turner (donne con un cromosoma X in meno). Spesso, però, queste malattie non sono compatibili con la vita e il feto viene abortito spontaneamente.

Le anomalie di struttura dei cromosomi possono essere dovute a:

• rottura dei cromosomi durante il processo di divisione cellulare, da cui derivano scambi di frammenti tra i cromosomi (traslocazioni)
• duplicazioni o delezioni di parti del cromosoma, che possono essere anche molto piccole (micro-riarrangiamenti). Ad esempio, la sindrome di Williams è dovuta a una microdelezione cromosomica di una regione sul braccio lungo del cromosoma 7.

Diversamente dalle malattie cromosomiche, la maggior parte delle malattie genetiche è dovuta a mutazioni di singoli geni. Tra queste ultime rientrano malattie molto rare, come:

• sindrome di Weber-Cockayne, dovuta a mutazione nel gene CSA (o ERCC8) oppure nel gene CSB (o ERCC6);
• sindrome di Werner, dovuta a mutazioni del gene WRN, localizzato sul braccio corto del cromosoma 8;
• sindrome di Rett, dovuta prevalentemente a mutazioni nel gene MECP2, localizzato sulla parte distale del cromosoma X, ma in un ridotto numero di casi è dovuta a mutazioni nei geni CDKL5 o Foxg1;
• sindrome di Noonan, dovuta a mutazione puntiforme del gene PTPN11, localizzato sul braccio lungo del cromosoma 12;
• malattia di Huntington, dovuta a espansione di triplette, cioè alla ripetizione di tre basi del DNA (CAG) per un numero di volte superiore a quanto avviene normalmente, nel gene HTT, localizzato sul braccio corto del cromosoma 4.